生物催化在手性药物合成中的应用.pdfVIP

2003年增千 化学与生物I程 147 生物催化在手性药物合成中的应用 邓彩，龚跃法 (华中科技大学化学系，湖北武睫430074) 摘要：鉴于生物合成比化学合成常具有更高的化学、区域厦立体选择性，生物催化反应已被广泛地用于舍成手性 药物中间体。综述了利用微生物或酶催化在合成抗高血压、抗胆田醇等手性药物中间体中的应用。 关键词：生物催化；手性药物；酶；微生物 文献标识码：A 5425(2003)增刊--0147～04 中图分类号：R972．6 文章编号：1672 手性药物是目前药学界最为关注的话题之一。 持不变“J。 获取手性药物的途径主要有三种，即从天然产物中提 化台物4是一种新开发的ACE抑制剂。手性化 取(如紫杉醇)、外消旋化合物的拆分及不对称合成。 合物5和6是化学一酶法合成4的关键中间体。在 利用微生物或酶催化进行的生物台成是获取手性药物 含10％甲苯和90％水的两相体系中，用PPI。和脂肪 的重要途径，其优点在于高对映选择性及区域选择性， 酶Chromohacteriumviscosum水解其相应的醋酸酯， 反应条件温和，环境友好，可避免异构化、消旋和重排 的发生；同时还可通过固定化，获得活力不变。且能多 次霞复使用的固定化酶或细胞}另外还可通过对酶进 得到产率为90％的化台物6，ee值为99．8坶“。 行化学修饰，来满足一些特殊的需要。 单一对映体药物的使用，避免了异构体的毒性或 副作用给人类健康造成的危害。因此，手性药物的合 成在现代药物研制中占有重要的地位。手性药物中间 啪 o。～ 帕 9；八一 体的合成是获得单一对映体药物的有效途径。而生物 催化是目前最有效制备手性药物中间体的方法。 1．2中性肽链内切酶抑制剂(NEP) 手性化合物7是合成中性肽链内切酶抑制剂8的 1抗高血压药抑制剂 中间体。有机溶剂中，利用脂肪酶Ps～30立体选择性 1．1 血管紧张素转换酶抑制荆(ACEI) 催化水解其外消旋体，可得到产率为40％(理论产率 卡托普利1是一种对ACE有抑制作用的抗高血 50％)的7，ee值为98％(“。 压药，其作用取决于巯基烷酸部分的立体结构，其§ 异构体的活性是R一异构体的100倍。 嘞H “筘Y s矗一m≮。譬又一 R 8 凡R。k!| 1．3 ACE和NEP抑制剂 手性化合物2和3是合成卡托普利的中间体，它 们已通过脂肪酶催化水解相应的外消旋体得到。在有 哪 机溶剂中，用脂肪酶P．cepacia PS-30或Rhizopus 协 ATCC oryzac 24563催化水解2的外消旋体可得到产 oIu帅ltk H烈 率24％(理论产率so％)的2，ee值95％；用固定 化脂肪酶rs一30催化水解3的外消旋体可获得产率 型尹。”飞刚…”