单克隆抗体治疗剂的研究与其应用前景.pdfVIP

单克隆抗体治疗剂的研究及其应用前景 中国医学科学院中国协和医科大学 医药生物技术研究所(wooso)甄永苏 单克隆抗体(单抗)药物的研究与开发应用是医药生物技术领域的重要方面。 单抗作为诊断剂或检测剂，近20年来已在医学和生物学领域得到广泛应用。单抗作 为治疗剂的研究经历了比较曲折的发展过程，80年代迅猛发展，90年代初期一度处 于低谷，以至近年再度成为生物技术药物领域研究的热点。单抗药物或称单抗治疗 剂(monoelonalantibody 单抗与“弹头”药物两部分组成。由于单抗对相应靶分子(抗原)显示高度特异性， 它用于治疗各种疾病的潜力与前景受到生物医药研究者的广泛关注。据报告，处于 reed／- 临床前、f侮床工期与临床Ⅱ期研究与开发的各类生物技术药物(biotechnology eines)中以单抗类制品为数最多。 单抗药物可能用于治疗肿瘤、病毒性感染、脓毒症、类风湿性关节炎、心血管 疾病以及用于器官移植中的抗排异反应。目前研发的单抗药物品大多数用于治疗肿 瘤。近年来，单抗治疗肿瘤的研究取得了突破性进展。Rituxan是1997年第一个获 FDA批准上市的抗肿瘤单抗药物，用于治疗B细胞性非霍奇金淋巴瘤。其销售额连 为数众多的治疗肿瘤的单抗药物正进行临床研究。 近20年来，抗肿瘤单抗药物包括单抗与单抗偶联物研究已取得多方面进展，其 研究结果为应用于肿瘤细胞治疗的可行性提供了重要依据。研究表明：(1)单抗药 物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用。单抗与药物偶联物或与毒素偶联物对表达相关抗 原的肿瘤细胞作用强，对抗原性无关细胞作用弱或无作用。(2)单抗药物具有更高 疗效。由抗人体肿瘤的单抗与药物构成的偶联物对移植于裸鼠的相关人体肿瘤生长 有抑制作用。偶联物与相应的游离药物比较，一般具有更高的疗效或显示较低的毒 性。单抗或单抗偶联物在体内显示特异分布，在靶肿瘤的浓度较高。(3)单抗药物 蛋白的单抗，对乳腺癌有效。表皮细胞生长因子受体(EGFr)在人鳞赫乳腺癌和脑 ·32· ． 胶质瘤等均有较高的表达。抗EGFr单抗或单抗药物偶联物经动物实验证明有良好 治疗效果。实体瘤的生长与血管生成密切相关，血管内皮生长因子(VEGF)在血 管生成中有重要作用。据报道，抗VEGF的中和性单抗具有明显的抗肿瘤作用。 (4)单抗药物对抗药性肿瘤细胞的杀伤作用。据报道，抗P—170糖蛋白单抗与药物 或毒紊构成的偶联物对具有多药抗性(MDR)的肿瘤细胞显示选择性杀伤作用，说 明单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。 ’ 单抗药物的实验与临床研究结果表明，有一些问题需要进一步解决。存在的问 题主要涉及免疫学与药理学两方面。免疫学方面问题主要是人抗鼠抗体反应 (HAMA。多年来用于临床研究的单抗药物多数使用小鼠单抗制备，往往导致 HAMA反应。此外，肿瘤细胞群体在抗原性方面的异质性，肿瘤细胞的抗原性调变 等也可能影响单抗药物的疗效。药理学方面的问题主要是到达肿瘤的药量不足。单 抗药物在体内运送过程受多种因素影响。由于它是异体蛋白，会被网状内皮系统摄 取，有相应数量将积聚于肝、脾和骨髓。单抗药物是大分子物质，通过毛细血管内 皮层以及穿透肿瘤细胞外间隙均受到限制。 解决问题的主要途径包括：(1)降低单抗药物免疫原性。要使鼠紧I生单抗人源 化或研制完全的人源抗体。单抗入源化主要通过基因工程技术制备嵌合抗体 antibody)或改形抗体(reshaping (chimeric 织的浓度。单抗药物在体内的运送过程受多种因素影响。使用抗体片段，如Fab、 Fab或seFv制备分子量较小的偶联物，可能提高对毛细血管内皮的通透性以及对细 胞外间隙的穿透性，增加到达实体瘤深部肿瘤细胞的药物量。单抗药物分子小型化 是提高药物在肿瘤组织浓度的重要途径。(3)加强单抗物对肿瘤细胞的杀伤作用。 单抗能特异性结合到相关的肿瘤靶细胞，但是难以直接杀伤靶细胞。单抗治疗剂一 般须调动体内免疫系统，包括细胞免疫和体液免疫效应以达到治疗效果。单抗偶联 物则主要依靠“弹头”药物(包括化疗