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放射增敏剂马蔺子素研究现况 胡^熹 (天津市医药科学研究所天津300070) 马蔺子素是从中药马蔺子i，Hs￡∞￡m 具有醌类结构的肿瘤放射增敏新药。1998年获得国家正式新药生产批号，作为肿瘤放射 增敏剂推广应用于临床。在马蔺子索获得生产批号前后，特别是推广应用于I临床后，国内 许多学者对马蔺子素进行了广泛的研究，包括药物作用机制及临床应用的研究，基础研究 在向分子水平深人，临床研究病例数已逾万例，不仅使我们对马蔺子素作用机制有了更深 刻的了解，也为临床应用积累了宝贵的经验。笔者通过对近年来文献的收集与学习，取得 了一些收获，概述如下： 1基础研究 早期研究证明马蔺子素对肿瘤细胞有抑制作用和放化疗增敏作用。马蔺子紊 53．4％c 人肝癌细胞株BEL．7402的Ic卯为2．5旭／“与氟尿嘧啶相似。其作用机制与抑制Tc忡 Ⅱ型酶导致DNA损伤有关。马蔺子素体外实验对Hela与o{o细胞，体内实验对小鼠乳 腺癌MA737、裸鼠人肠黏渍腺癌均有明确的放射增敏作用，其作用机制与抑制肿瘤细胞 呼吸增加氧分压、降低肿瘤细胞中GSH含量以及影响肿瘤细胞周期(将细胞阻断于对放 射敏感的G，期并减少对放射不敏感的S期细胞)相关，而马蓠子素在实验中所表现出来 的化疗增敏作用则可能与其抑制1’0p0Ⅱ型酶及抑制DNA单链断裂的重接、修复有关。 新近的研究证实，马蔺子素有明确的诱导肿瘤细胞凋亡的活性。蔡蓝等人证实马蔺子素 凋亡率分别为59．3％±4．5％和33．2％±2．3％。李德华等人采用流式细胞仪、荧光显镦 蜀亡的作用。马蔺子索5腭／甜作用72h诱导K562及K562／A02细胞诱导凋亡率分别 细胞凋亡率高达70％(电镜法)。马蔺子素药物代谢动力学研究证实马蔺子素在机体内 有明确的首过效应。依据马蔺子素化学结构、生物活性等特性结合抗肿瘤生物还原药物 研究理论的观点，无疑马蔺子素可定位于醌类生物还原剂。马蔺子素作为醌类结构的生 物还原剂进人体内后，经过酶(DTD)的催化还原转变为酚基形成半醌和氢醌自由基而产 ·102· 生细胞毒及放、化疗增敏作用。而仉文升等人以马蔺子甲素为先导物对其6位侧链进行 化学修饰得到的12个化合物体外实验均表现为明确的放射增敏作用，不但为马蔺子素定 位于醌类生物还原剂提供了佐证，而且作者还明确指出以体内催化醌类化合物还原活化 的重要还原酶DT一黄递酶(DT—diaphms，D]m)为靶酶设计药物将可能发理高乏氧选择性 增敏剂。 2临床研究 马蔺子素进入Ⅱ期临床开始就引起了许多临床学者的关注，开展了范围较为广泛的 研究，特别是马蔺子素上市以来在临床上得到了较为广泛的应用，使得马蔺子紊临床研究 报告不断增多。马蔺子素早期临床研究的病种主要为鼻咽癌、肺癌和食管癌，特别是鼻咽 癌病例较为集中，这主要是鼻咽癌临床观察较为简单，对于药物放疗增敏指标——敏增比 观察较为方便，但由于鼻咽癌本身对放射治疗较为敏感，单纯放射即可达到较为满意的疗 效，所以近年来临床研究资料相对集中于肺癌及食管癌的研究。临床研究的主要观察指 标包括CR率、cR+PR率、生存率、相关毒副反应以及增敏效果sER。 2．1药物合并放疗对肿瘤治疗完全缓解率(CR)及总有效率(CR+PR)的影响 马蔺子素胶囊放射增敏作用的Ⅱ期临床研究结果指出，在治疗肺癌和食道癌时，全量 放疗结束时，合并用药组与单放组cR率分别为33．33％比10．00％和50．oo％比 26．39％。近年宁川等人通过对60例肺癌病例的研究指出，全量放疗结束时两组病例cR 率分别为83．3％和46．6％。近期关于食管癌记录的资料较为丰富(见表1)。可见合并 衰1马蔺于蠢合并放射清疗食蕾癌豹结果——cR率 使用马蔺子素均可程度不等的提高肿瘤治疗的隙率。可提高cR率26．87％～ 50．67％。另外乔乃安等人观察了马蔺子素合并放射治疗宫颈癌的效果，观察病例为45 例，全量放射治疗结束时CR率分别为加．9％和13．0％，提高疗效达68．22％。Ⅱ期临床 研究结果指出，马蔺子素合并放疗对肿瘤转移灶的治疗结果远不如原发灶，未显示出明显 的增敏效果。近年邱荣良等人通过对140例病例的分析结果亦指出同样的结果。但樊卫 等人采用”5sm．E肼哺但(乙二胺四甲基磷酸)内照射合并马蔺子素治疗包括鼻咽癌、肺