电致孔促进吡罗昔康经皮传输地研究.pdfVIP

首届全国新型给药技术与中药现代化学术研讨会 北京·清华·2002 电致孔促进吡罗昔康经皮传输的研究 昝佳1，蒋国强1，陈军2，马建国2，丁富新1 (1清华大学化工系，北京，1000842北京中惠药业有限公司，北京，100085) 皮传递Ilj。此后，大量的研究工作围绕着该过程的机理、与离子导入的差异、过程优化以及多促渗方法 肤表面形成药物高速转运区域(LTR)，从而大大提高(1～4个数量级)药物的透皮通量口i。 电致孔过程对皮肤通透性能增强的机理是目前研究的热点，大量有关皮肤透皮过程的分析手段已被逐 步建立并广泛应用于该过程的机理分析：另一方面，关于电致孔技术的商业化和临床应用是研究这一过程 的核心问题口J。然而，研究更多地集中于透皮通量较小的水溶性药物【2】。而对于许多脂溶性药物，其透皮 通量仍然难以满足治疗要求。因此，对脂溶性药物的电致孔促渗研究仍然具有非常重要的意义。 吡罗昔康是一种消炎镇痛药物，口服会对胃肠产生很强的刺激作用【4j，一般通过诸如乳膏、霜剂等透 皮给药的手段以发挥其药效。已有研究表明，通过离子导入的方法可将其透皮通量较被动扩散提高了约3 倍左右pJ。但对于进一步电促渗的方法，目前还尚未报道。 1、实验材料与方法 二烷基磺酸钠(SDS，Sigma)；甲醇(色谱纯，天津四友)；其余药品均为分析纯。 剥皮，皮肤在剃毛、去脂肪层后于4C环境中保存备用。 实验在自制的改良卧式Chien扩散池上进行。两半池铆接面处放置皮肤，有效透皮面积为直径4mm 冲发生与计数装置，并能监测给脉冲的电压和衰减时间。实验过程采用指数衰减型单脉冲电压。除特别说 明，实验通常采用0．2Hz、370V脉冲电压，给脉冲数为150，脉冲时间常数维持在3～5ms。 16j。 4．0，流速1ml／min，检测波长298nm 2、结果与讨论 2．1电学参数对电致孔过程的影响 实验分别考察了脉冲电压、脉冲极性、脉冲频率和给脉冲数对吡罗昔康透皮通量的影响。在O．2Hz、 给脉冲数为150、脉冲时间常数维持在3～5ms 量的影响，并与被动扩散一并进行了比较(图1)。 238 首届全国新型给药技术与中药现代化学术研讨会 北京·清华·2002 图1电压对吡罗昔康透皮通量的影响 图3脉冲频率对吡罗昔康透皮矗量的影响 一#Ev}_lu 图2脉冲极性对吡罗昔康透皮通量的影响 图4给脉冲数对吡罗昔康透皮通量的影响 图1结果表明，吡罗昔康的透皮通量可以通过电压的加载加以控制，并且电压的变化对透皮通量的影 响很大，这在较高的电压范围内尤为明显，说明脉冲高电压对吡罗昔康的透皮传递过程具有促进作用。可 以推测，高电压一方面使药物分子(离子)电迁移作用的加强，另一方面随脉冲电压的升高，皮肤角质层 结构的变化较大而导致角质层恢复速度变慢。角质层自恢复性的影响可以从另一方面得到证实：实验发现， 的数目的线性增加，而且低电压范围角质层自我恢复的速度非常快，并不影响到电压与LTR间的一致关系。 反之，当电压较高时，LTR的数目增加的同时，角质层自我恢复的速度下降，因而皮肤可以保持相对高的 通透性。 选用370V脉冲电压、其余仍保持上述条件，仅改变脉冲极性，得到的透皮通量结果表示在图2中。 电极极性的改变对透皮通量几乎不产生影响，提示该药物体系下电迁移作用的影响很小。对吡罗昔康而言， 电致孔条件下传输通量的增加，主要是由于在皮肤内形成暂时性释药孔道(LTR)，进而增进了药物分子的 被动扩散速率。 保持上述条件，改变脉冲频率，其结果表示在图3中。实验结果表明，吡罗昔康的透皮通量随脉冲频 率的增加而增大。这就证明，脉冲间隔的减小可以维持这些暂时性释药孔道的存在，从而提高药物分子的 透皮通量。这一结果进一步证实了瞬时孔道对药物分子的被动扩散速率起着明显的贡献作用。 可以看到，给脉冲数的增加几乎不引起透皮累积浓度的增大。这表明对于吡罗昔康这类非水溶性药物。由 于其本身和