血管内皮生长因子在RNA干涉技术治疗肿瘤中的应用（文献综述）.pdfVIP

维普资讯 2oo3年第 l6卷 第 6 血管内皮生长因子在 RNA干涉技术治疗肿瘤 中的应用 (文献综述) 上海第二医科大学附属仁济医院(200002) 盛世乐(综述) 黄 钢(审校) 自1971年Folkman首先提出肿瘤生长具有血管依赖性 肺癌 、AIDS相关卡波氏肉瘤和视网膜血管瘤 ]。 假设以来 ，抑制肿瘤血管新生作为肿瘤治疗的一个途径 日益 (二)反义基因治疗 ：在基 因水平用反义寡核苷酸抑制 受到重视。肿瘤血管新生是依赖于多因子调节的病理过程， VEGF的表达 ，从而阻滞肿瘤血管生成是肿瘤治疗策略之一。 其 中血管 内皮生长 因子 (Vascularendothelialgrowthfactor。 Masood采用VEGF反义寡核苷酸AS一1和AS一3特异性阻 VEGF)是最重要的调节途径之一。 断VEGFmRNA，抑制 了Kaposi肉瘤细胞的生长。Kamiyama 一 、 VEGF与肿瘤血管新生：人VEGF基因定位于染色体 报道了反义KDR／Fh一1(KDR／Fh一1一ASO)对人 胃癌细胞 6p21．3，由8个外显子、7个 内含子组成 ，全长约 14kb。由于 裸鼠移植瘤模型腹腔转移的抑制作用 J。 mRNA剪接方式不 同，可产生 5种不 同形式 的蛋 白分子 ： (三)核酶技术：化学稳定锤头状核酶是基于 RNA的寡 VEGFI2I，VEGFl45，VEGFI65，VEGFlB9，VEGF~。VEGF各异构 核苷酸，其对核酸酶耐受 ，利用其可选择性结合、裂解靶向 体在体内表达量不同…，生物学性质也不一样 J，在临床上 RNA的特性 ，可用于肿瘤治疗研究。Pavco等将特异性抗 nt 的作用也各异 J，其 中 VEGF 在血管生成 中起主要作 一 1，KDR核酶用于高转移Lewis肺癌中，显著抑制原发癌的 用 。启动 VEGF信号转导的主要受体包括 VEGFR一1(Fll 生长 ，其中抗原Fh一1核酶具显著性。进一步将抗Fit一1核 一 1)，VEGFR一2(KDR／nk一1)和VEGFR一3(nt一4)，三者 酶用于人结肠癌转移移植模型，观察到同样效果 。 均具酪氨酸激酶活性 ，此外还有一些相关受体 ，如神经纤维 (四)RNA技术 ：RNAi(RNAinterference)是双链 RNA 蛋 白(neuropilin一1，2，NRP一1，2)。 (dsRNA)介导的序列特异 、转录后与之同源的靶基因沉默效 和正常组织低水平 VEGF表达相比，绝大多数恶性肿瘤 应 。自Elbashir等在实验中发现具有对称性 3’突出2nt 中均呈现 VEGF及其受体的高表达。VEGF受体不仅表达于 的约 212bpsiRNAs双链复合物 (smallinterferingRNAsdu— 血管内皮细胞 ，还表达于肿瘤细胞，所以认为：VEGF除旁分 plex)在哺乳动物细胞 (如人胚肾细胞 、HeLa细胞等)可以诱 泌外，还存在于 自分泌途径 J。VEGF促进肿瘤生长的机制 导RNAi效应 以来 ，RNAi的研究取得突破性进展。实验 为：①增强血管的渗透性，引起血浆蛋白(主要是纤维蛋 白 已证明，合成的 siRNAs(smallinterferenceRNA)在哺乳动物 原)的外渗，为肿瘤细胞的生长和新生毛细血管网的建立提 细胞中可以抑制 内源性基因和外源性基因表达。RNAi的应 供了最佳的基质。②与其受体结合，发挥其特异性的内皮细 用为抗肿瘤血管新生治疗开辟了新的途径。 胞分裂原的活性，诱导血管的形成，为肿瘤生长提供 了充足 三、VEGF与 RNAi技术治疗肿瘤： 的养分。 (一)RNAi作用机制 ：外源性(如病毒)或内源性的dsR- 二、VEGF与抗肿瘤血管新生治