细胞信号转导和中药分子药理学研究.pdfVIP

细胞信号转导与中药分子药理学研究 余细勇 广东省人民医院、广东省心血管病研究所(510080) 分子生物学的概念、理论和研究方法日益渗透到生命科学的每一个领域，亦为中西 医结合创新提供了前所未遇的机遇。从综合走向分析，从宏观走向微观的认识过程为中 药的研究与挖掘开辟了许多新的思路和分子靶点。 一．信号转导的调控 (一)缅胞内信号转导系统 从信息论观点出发，生物现象也是一个信息流动的过程，任何一个生物反应都必然 是某个生物信息在不同结构层次的生命单元中被转导的输出结果。目前已知与细胞外 信息(配体)相互作用的膜受体主要有三种功能类型，即(1)与离子通道相连的受体：包括 牵张受体及快速的突触信息传导；(2)与G蛋白耦联的受体：引起下游丝氨酸(Ser)／苏氨 酸(T11r)激酶活化；(3)具有催化功能的受体：包括在膜上具有酪氨酸(T弦)澈酶的受体、 胞浆受体一Tyr激酶、胞浆受体一Ser仃hr激酶和胞浆受体一鸟苷酸环化酶系统。通过 上述细胞信号转导系统的介导，细胞外信号可以最终引起细胞发生一系列变化、增殖、发 育、凋亡等核反应。 1．G蛋白耦联受体。G蛋白耦联受体是细胞表面受体的最大家系，该信号转导途径 的受体与相应配体结合以后在细胞膜上蛋白的耦联下，通过细胞内第二信使的释放，激 活细胞内一大类高特异性催化蛋白质残基磷酸化的蛋白激酶一Ser／nlr蛋白激酶寡系。 ki— 根据激酶激活所依桢的第二信使的不同将其分为以下几类：(1)蛋白激酶A(pr雠ein kin8se naseA，pKA)，其澈活依赖于第二信使cA^伊；(2)蛋白激酶C(p∞teinC，H(C)， 口roteinkinase，caM—PK)；(4)蛋白激酶G(proteinkinaseG，PKG)，其激活依赖于 kirmSe，DNA—PK)。 cGMP；(5)DNA依赖的蛋白激酶(DNAde卿d蛳tp∞tein pro溉n】【{nase， 2．MAPKs家系。丝裂素活化蛋白澈酵家系(面togen—activated MAPKs)是一组广泛分布子胞浆内具有丝氨酸和酪氮酸双重磷酸化能力的蛋白激酵，在 signal一№guIated p眦in N—t咖inal kinase，趴PK)，又称JNK(c—Jun 途径是细胞外信号引起细胞核反应的共同通路或会聚点，在细胞外信号引起细胞核内基 因转录的调控方面具有极其重要的作用。 3，JAK／盯AT家系。Janus 295· and眦ivat(mof transdlmrs tran商pthl，sT^T)家系是核信号直接途径的一部分o srATs存在于未受刺激的细胞浆内，该蛋白的保守区包括一个单个的C-一末端1k残 基，此残基是配体诱导1订磷酸化的位点，是一个sH2功能区(妇in)和一个SH3样功 能区。配体结合到相应受体后．激活的研激酶与S}配功能区相互作用使Tyr701发生 磷酸化，蛋白质构型发生改变而与受体解离，易位入核激活转录过程。目前认为PKc和 直接的信号途径与G蛋白耦联受体及受体酪氨酸蛋白激酶途径发生交汇(cross—tam— ing)。 (二)细胞周期的调控 调控细胞周期进程的分子机制研究近年来取得突破性进展。已知细胞周期有严格 的顺序，由4个期即Gl?S?G27M构成，通过细胞周期细胞实现￡INA的复涮和姐妹染 色单体的平均分配。现在发现这些过程通常受到信号转导途径和反馈环路的精确调控， 其正常与否和细胞以及个体的生长、分化和衰老密切相关。 细胞周期调节因素可分为2个控制点和3类分子：正向调节的细胞周