2%2c4-二芳基-1%2c3-二硫戊环化合物的合成与生物活性研究.pdfVIP

2。4一二芳基一1，3一二硫戊环化合物的合成和生物活性研究 王德传张奕华彭司勋(中国药科大学新药研究中心，南京210009) 一氧化氮(NO)作为信使物质和神经传导递质参与细胞的多种生理活动，具有广泛的生物功能。NO过 量产生或生成量不足能诱导一些疾病的产生和发展。在哺乳动物体内，NO是由一氧化氨台酶(NOS)催化 成，能催化产生大量的NO，导致炎症、败血性休克等疾病的发生。因此，选择性地抑制INOS，阻止NO过多 产生和释放，具有潜在的治疗价值。 血小板活化因子(egF)是一种高生理活性的磷脂，在生殖、胚胎发育、血压等方面具有调节功能；PAF同 时又是一种炎性的介质，在许多疾病如哮喘、败血性休克等发病过程中扮演重要角色。PAF发挥生理病理 作用是通过与细胞膜上特定的受体结合而实现的，PAF受体拮抗荆能拮抗或阻断PAF与受体结合，对涉及 PAF过量生成有关的疾病具有治疗意义。 鉴于iNOS和PAF通常产生于相同的炎症细胞如巨噬细胞、中性粒细胞等，并且是在内毒素、细胞因子 等相同的致炎介质刺激或诱导下进行生物合成的，因此我们设想将iNOS抑制活性和PAF受体拮抗活性结 合在同一分子中，所得到的双重抑制剂其效能和药效学可能比目前研究的单一iNOS抑制剂或PAF受体拮 抗剂更具有治疗价值。 在先前研究的基础上，我们以具有PAF受体拮抗活性的2，4一二芳基一1，3一二硫戊环类化合物的结 构为基本骨架，在其2位芳环上引入已知iNOS抑制剂的活性基团或与其有关的基团如胍基、异硫脲基和脒 基等，设计合成了六个系列共计68个目标化合物，目的是要合成一类既拮抗PAF受体又抑制iNOS活性的 双重抑制剂。期望能获得治疗败血性休克及有关炎症疾病的药物。所有目标化合物均为新化合物，它们的结 构经IR、1HNMR、MS及元素分析确证。 1 NOS抑制剂和PAP受体拮抗剂研究的综述 1．1 NO和NOS抑制剂的研究 目前已发现的NOS抑制剂主要有氨基酸和非氨基酸两大类，按结构特征又可分为胍、异硫脲、脒等类 型。已有2个iNOS抑制剂进入Ⅲ期临床研究。 1．2 PAP及其受体拮抗剂的研究 PAF受体拮抗荆按来源可分为天然的和合成的两大类，后者结构类型繁多，主要有天然化合物的衍生 物、含有季铵盐的PAF、结构类似物和含氯杂环化合物三种。已有10多个PAF受体拮抗剂进入Ⅱ期和m期 临床研究，1个已上市应用。 2 目标化合物的设计和合成 2．1目标化合物的设计 研究表明，在二硫戊环类化合物2位取代的芳环上引入脲基后能拮抗PAF受体和抑制iNOS表达，基于 1一12。 此结果并根据生物电子等排原理，设计合成了12个二硫戊环硫脲和取代硫脲化合物I 研究发现，一些二硫戊环酰胺化台物也能拮抗PAF受体和抑铜iNOS表达，因此，我们合成了11个二硫 异硫脲类化合物具有很强的iNOS抑制活性，因此在二硫戊环化合物2位取代的芳环上引入异硫腮基 团，合成了“个异硫脲类化合物(Ⅲl-24)。 胍类化合物具有优良的NOS抑制活性，并且大多数对iNOS具有选择性，因此在二硫戊环化台物2位 取代的芳环上引人胍基，合成了8个胍类化台物(ivl-8)和2个环胍类化合物(Ⅳ9—10)。 许多脒类化合物都具有NOB抑制活性，其中有一些对iNOS具有选择性，因此，在二硫戊环化台物2位 取代的芳环上引入了脒基及有关基团，合成了6个脒类及有关化台物(Vl一6)。 33 2．2合成路线与合成策略 关键中间体的合成：以没食子醛为原料，经相转移反应得氧化苯乙烯化台物，再与甲基黄原酸钾反应制 得环硫酮化合物，经还原得二巯基化台物，与5一硝基香兰醛缩合成环得硝基化合物，然后与卤代烷反应得 内醚物，最后还原得氨基中间体。 二巯基化合物与5一碘香兰醛缩合得到二硫戊环碘化物，再与碘丙烷反应得碘代丙醚中间体。 面k脲类化合物(I-一12)的合成：氨基中间体与异硫氰酸酯反应得I l一。，与硫氰酸铵和苯甲酰氯反应得 I9和Ilo，再经水解分别得I¨和112。 酰胺、磺酰胺类化台物(Ⅱ。一)的合成：氨基中问体分别与酰氯、磺酰氯反应制得Ⅱ．。。 异硫脲类化合物(