抗癫癎药物分类及作用机制的研究进展.pdfVIP

130 复旦学报 (医学版) 2015年 1月 ，42(1) 次应用苯巴比妥治疗癫痫以来 ，抗癫痫药物经历了 1 延长 ，与其他抗癫痫药物合用时其半衰期缩短。丙 个多世纪 的发展。从 1978年以前上市 的传统抗癫 戊酸钠主要由肝脏经 J3氧化及 Q氧化代谢 ，它是一 痫药物如苯 巴比妥 、苯二氮卓类 、苯妥英、卡马西平 、 种肝酶诱导剂 ，但没有证据表 明可增强 自身的代谢。 丙戊酸等，到 1993年以后上市的新型抗癫痫药物如 血液及尿液中已发现超过 10种丙戊酸钠 的代谢产 奥卡西平 、托吡酯 、拉莫三嗪、左 乙拉西坦等 ，抗癫痫 物，但 只有 2一丙基一2一戊酸可在脑 内蓄积 ，并发挥抗 药物在作用机制、疗效与不 良反应方面都有 了一些 癫痫作用 。丙戊酸钠通过一级动力学消除，约1．8 新进展 。近年一批新药正在进行临床试验，如布拉 以原型经肾脏排泄。虽然丙戊酸是一种历史较为悠 西坦、吡仑帕奈 、拉科酰胺等，未来有希望用于临床。 久的抗癫痫药物 ，但 因其治疗谱广 、疗效确切 ，至今 某些可能具有抗癫痫作用 的靶点、机制及通路也是 仍广泛用于临床 ，尤其对失神发作、肌阵孪发作等全 目前的研究热点 。本文将从药理机制上对历代抗癫 面性发作 的效果较好_l2]。 痫药物及抗癫痫药物可能的新的作用机制 的研究进 钠离子通道 钠离子通道反复开放可引起神经 展作一 回顾与综述。 元持久过度的兴奋 ，从而导致癫痫发作。苯妥英 、卡 传统抗癫痫药物的作用机制主要包括 一氨基丁 马西平、奥卡西平 、拉莫三嗪等药物可通过阻滞细胞 酸 (一aminobutyricacid，GABA)相关、阻滞钠离子 膜上的电压依赖性钠离子通道 ，抑制钠离子 内流，并 通道抑制钠离子 内流、阻滞钙离子通道抑制钙离子 延缓钠离子通道从灭活状态恢复到静止状态 ，降低 内流等 。 细胞的兴奋性 ，减少神经元持续的高频重复放电，从 GABA受体 GABA是 中枢神经系统主要的抑 而达到抗癫痫的作用。 制性神经递质 ，与癫痫关系较为密切。GABA受体分 此类作用机制的代表药物卡马西平是部分性癫 为 GABAA、GABA 和GAB ，脑 内GABA受体主 痫发作的首选药物之一 。卡马西平是 2O世纪 50年 要是 GABA 受体，该受体为配体一门控性氯离子通 代后期至 6O年代开始使用的，1962年 欧洲首次批 道，它 的激活可增加神经元细胞膜对氯离子的通透 准卡马西平用于治疗癫痫，1964年美 国批准卡马西 性 ，产生抑制性突触后 电位，发挥抑制作用。目前常 平用于治疗三叉神经痛 ，1974年首次批准其作为抗 用的抗癫痫药物苯巴比妥、苯二氮卓类、丙戊酸 、托吡 癫痫药物使用 。卡马西平是一种中性亲脂化合物 ， 酯等作用机制都与激活 GABA受体、增加 GABA浓 难溶于水 ，因此很难开发一种肠道外使用 的卡马西 度等有关。 平制剂 。卡马西平 口服后的绝对生物利用度也难以 此类作用机制的代表药物丙戊酸是临床应用最 确定 ，但通过研究放射标记的卡马西平经尿液排泄 广泛的抗癫痫药物之一 。1882年首次合成丙戊酸， 的过程发现其几乎可被健康成人完全吸收。卡马西 但 当时并未用于治疗癫痫，直到 1962年偶然发现其 平片剂 口服后吸收相当缓慢 ，一次服药后达到血药 具有抗癫痫作用 ]。丙戊酸是一种具有 8个碳原子 浓度峰值的时间可长达 24h，每天多次用药可 以缩 的非手性短链脂肪酸 ，其化学结构中不含有氮环 ，因 短达峰时间，但服药期间常伴随血药浓度的波