18F-亲核取代反应的优化和其在制备VMAT2显像剂%5b18F%5dAV-133中的应用.pdfVIP

中国核科学技术进展报告（第一卷） 核化学与放射化学分卷 Progress Report on China Nuclear Science Technology （Vol.1 ） 2009 年11 月 18F-亲核取代反应的优化及其在制备VMAT2 显像剂 [18F]AV-133 中的应用 1, 2 3 3 1, 2 刘亚静 ，Ploessl Karl ， 曲文超 ，朱 霖 (1. 放射性药物教育部重点实验室 北京师范大学 化学学院 北京 100875 ； 2. 北京师范大学 放射性药物工程中心 北京 100875 ； 3. Radiopharmaceutical Chemistry, Section Department of Radiology, University of Pennsylvania, PA19104) 18 18 18 摘要：目的： F-亲核取代氟化反应是目前制备无载体 F-放射性药物的主要方法，研究 F-烷基亲核取代反应的影 响因素，有利于最佳制备条件的选择和指导18F-放射性药物的高效合成。方法：本研究以2-(3-取代丙氧基)萘为模型 化合物，合成了以-OTs 和卤素为离去基团的衍生物，进行系列18F-亲核取代氟化反应的条件实验：1) 采用不同的离 去基团(-OTs, -I, -Br 和-Cl)、2)不同的氟化反应催化剂(Kryptofix222/K CO 和TBAHCO ) 、3)反应溶剂( 乙腈、DMSO 2 3 3 和DMF) 、4)反应温度(40, 50 和60oC)和 5)反应时间，并通过TLC 和HPLC 测定放射化学产率或纯度，比较各个因 素对[18F]烷基亲核取代反应的影响。并将研究结果用于指导新的VMAT2 显像剂[18F]AV-133 制备。结果：研究结果 表明：当以K222/K2CO3 为催化剂、乙腈为氟化反应溶剂时，氟化反应底物的反应活性次序为：-OTs -I -Br -Cl 。 当以-OTs 为离去基团时，以K222/K2CO3 为催化体系得到的产品的放化纯要高于TBAHCO3 体系。同样条件下，当氟 化反应溶剂由乙腈改为DMSO ，其放化产率相应提高；而DMF 为溶剂时却恰恰相反，产率降低。此外，氟化反应温 度越高，氟化反应平衡时产品的放化纯越高、达到平衡所用的时间越短。本实验优化了18F-烷基亲核取代氟化反应的 条件：离去基团优先选择-OTs，氟化反应以 K222/K2CO3 为相转移催化剂、DMSO 为溶剂、适宜高的温度下进行为 佳(考虑标记前体稳定性) 。将上述研究结果用于新的VMAT2 显像剂[18F]AV-133 合成的研究，取得较好的结果：当 底物以-OTs 为离去基团，氟化反应在以K222/K2CO3 为催化剂、DMSO 为溶剂条件下进行时，120 oC 反应3 min 即 可得到放化产率为80 ± 2 ％的产品。结论：本研究得到18F-烷基亲核取代反应的优化条件，并用于指导[18F]AV-133 的合成，取得了较好的结果，有利于今后18F-放射性药物自动化合成最佳条件的选择。 关键词：18 18 F-氟化反应；亲核取代反应； F-放射性药物；VMAT2 PET 显像[1-4]可以无创、动态、定量的研究人体内的化学过程和生理生化过程，在活体水平研究 生命物质的代谢，受体的分布和功能，基因调控的变化等等，这些使核医学的发展达到真正意义上 的分子水平。18F-标记正电子药物用于 PET 显像是疾病诊断和代谢测量一种非常有效的手段。但是 18F-核素具有一定得半衰期，其制备具有一定的挑战性，所以在较短的时间得到较高的产率一直是正 [5-9] 18 电子放射性药物研究领域的热点 ，也是新药能够上市的关键所在，因此对 F-标记方法的