细胞自噬和钙离子在子宫内膜癌发病机制中的关系研究进展.pdfVIP

167．细胞自噬与钙离子在子宫内膜癌发病机制中的关系研究进展 包晓霞1 王建六1 谢步善2 魏丽惠1 1．北京大学人民医院妇产科(100027) 2．中日友好医院消化内科(100027) 子宫内膜癌是女性常见的三大恶性肿瘤之一，主要发生于绝经后妇女，近年来发病有升高趋势并逐 素依赖型；II型主要为非雌激素依赖型(约占10％～15％)，主要为浆液性乳头状癌、透明细胞癌和子 宫内膜癌肉瘤。目前研究较多的是I型子宫内膜癌。其发病机制除了认为是外源性雌激素与细胞核内雌 激素受体相结合引起下游基因改变，从而促进细胞异常增殖而发生癌变的基因转录效应，我们课题组还 基因转录效应。然而，在临床上发现还有一些患者发病与雌激素无关，为非雌激素依赖型，而自噬作为 细胞死亡方式的一种，为子宫内膜癌非雌激素依赖类型的发病机制提供了另一条研究途径。因此，我们 将从细胞自噬与钙离子关系研究的角度来初步探讨子宫内膜癌的发病机制。 (一)细胞自噬的概念与检测方法 II cell death)，主要出现在真核细胞缺乏营养物 自噬又称为lI型程序性细胞死亡(typeprogramed 质、激素、药物等应激条件下，首先由前自噬结构形成双层膜结构的自噬泡，包括一部分胞质和待降解 的蛋白质、细胞器，形成自噬体。随着自噬泡的外膜与溶酶体膜融合，内膜及其包裹的物质进入溶酶体 腔，被溶酶体中的酶降解，使进入溶酶体中的物质分解为组成成分，并被细胞循环利用以维持稳态。目 (磺)酰戊二胺(MDC)染色实时荧光监控。其中电镜公被认为是自噬检测的金标准。 (二)细胞自噬与肿瘤 最近很多研究表明，自噬与人类多种疾病相关，尤其与肿瘤的发生、发展密切联系。自噬初期可以 作为肿瘤发生的一种抑制因素，对自噬的抑制可使蛋白降解减少，合成代谢增加，最终导致原癌细胞持 续增殖。而在肿瘤生长过程中，尤其当肿瘤内还没有形成足够的血管为其扩增提供营养时，肿瘤细胞可 通过自噬存活下来。正常情况下，当细胞遭受严重的代谢压力时，就会启动凋亡程序来杀死肿瘤细胞。 而大量研究表明，肿瘤细胞存在凋亡缺陷，长期处于应激状态细胞就会缩小。有丝分裂和运动均停止， 进入”休眠期”。当应激因素除去时，和肿瘤干细胞相似，它仍具有恢复其原来大小和功能的细胞，这 也是放、化疗手段治疗肿瘤不佳的一个原因。因此自噬对肿瘤细胞具有抑制和促进的双重作用。 (三)细胞自噬的调节 自噬是通过多步骤、不同信号通路来调节，然而，在正常和肿瘤细胞中调节自噬的分子机制仍然不 十分清楚。最开始引起自噬的信号通常认为是应激反应，例如抗癌治疗、低氧低营养环境等。其中研究 (四)细胞自噬与钙离子在肿瘤中的关系 钙离子作为人体内重要的第二信使，其在雌激素作用下在不同组织中发挥非基因转录效应的作用， 一273— 调节细胞生长、分化、增殖相关的信号通路，Ca2+可通过多种途径激活Ras蛋白，然后经磷脂酰肌醇 细胞外信号调节激酶(ERK)1／2，最终进入基因转录途径。 二者之间的联系在多篇论文中有报道，Maria 减少了激动剂引起的钙内流，从而发挥抗自噬的作用。他们还认为细胞内游离钙浓度升高引起自噬是通 活这一类似的通路。因此，可以认为CaMKK一8与AMPK对钙离子引起自噬体的形成都是必须的。 可能在于AMPK—TSC2一RHEB通路。 (五)细胞自噬在子宫内膜癌中的研究 Slvridls 活性实际主要是在三种基本形式中表达——在细胞浆，细胞浆靠近细胞核，以及被称之为“石样” 有细胞异型性的增生和正常子宫内膜组织只在细胞浆中表达，而SLS结构只在子宫内膜癌和非典型增 生中被检测出来。根据肿瘤类型患者生存率不同，与高分化癌相比较，浆液性乳头状癌，透明细胞癌和 低分化的子宫内膜癌预后差，在这些肿瘤分组中，含有SLS数量多的患者比不含有SLS的患者生存率 差的多。因此作者认为含SLS数量多的地方自噬活性就高，肿瘤预后很差。相反，自噬活性不高LC3A 主要在细胞浆和细胞浆靠近细胞核的地方弥漫表达，对预后没有影响。同时得出对自噬活性的评价，特 别是SLS的形成对评价肿瘤浸润