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2007生物物理联合会议 论衰老过程的生物物理化学本质 印大中 (湖南师范大学生命科学学院衰老生化研究室中国湖南长沙410081) 薛定鄂早在20世纪40年代就曾经高瞻远瞩地指出：生物体生老病死的生理生化活动当然也应该服从 熵增原理隍1。人体是一个巨大的化学反应库，生命的代谢过程建立在生物化学反应的基础上。在人体的生 命化学活动中，自发和非自发过程同时存在，相互依存，因为熵增的必然性，生命体不断地由有序走回无 序，最终不可逆转地走向衰老死亡。这就是所谓熵增衰老学说的核心内容。 几十年来，现代生命科学研究已提出过几百个衰老理论，也已成功地分析和鉴定出了几百个与动物衰 老相关的基因，却仍然对衰老过程的熵增性生物物理及化学的本质百思不得其解。 长期以来，用熵增原理来解释衰老机理始终面临着的最大的难题是：生物体内熵增过程的准确内涵到 底是什么?大量研究表明，凡是生物体内能自发进行的、不可逆的、自由能下降的、尤其是能产生缓慢的 积累性生理改变的生化副反应都可能是导致混乱度增加的衰老过程的“嫌疑犯”。下面我们对已知的造成 与衰老相关的生化改变的“嫌疑犯”逐一进行分析。 l自由基和氧化损伤衰老学说及其局限 因为氧自由基伤害几乎与所有应激和疾病过程都有千丝万缕的关系，自由基伤害衰老学说仍是目前最 重要的与生化副反应伤害相关的衰老学说。无疑，在生物体的能量代谢和其它过程中氧自由基的产生不可 避免，进而必然会自发造成种种生物大分子的结构性或功能性的损伤。然而事实上自由基伤害衰老学说目 前正处于步履艰难的境地，也遇到了许多实验结果造成的困惑和反驳。 (1)大量的实验结果显示，抗氧化剂救急不救缓，救病不救命，并非长命仙丹。去掉伤害实验的不合 理因素，抗氧化研究的统计结果并不支持氧自由基伤害是生物衰老的核心原因的假设。 (2)有关体内抗氧化物质和抗氧化酶类的研究表明：各种抗氧化物质相互联系，相互调节，此消彼长。 生物体内的各种抗氧化物质有重叠性、取代性、补偿性。抗氧化酶类有的随龄增加，有的随龄下降，有的 不随龄变化。 (3)越来越多的实验表明，自由基反应是生命化学的一个基本组成部分，是诸多生化反应的必然过程， 又例如作为氧自由基之一的一氧化氮(No)是一种神经传导因子，还起着许多其它的重要的生理作用。没 有氧自由基，人类一天也活不下去。 (4)氧化伤害只是多种多样生物副反应的一种，糖尿病患者氧化产物高于正常人，心脑血管及肾脏老 化提早，老化与高血糖正相关，而糖基化老化伤害从化学过程本身来讲并不依赖氧化过程。 ．33． 2007生物物理联合会议 总之，氧自由基的伤害作用烈度，在众多基因以至蛋白质组成的防御修复网络作用之后，与实际观察 和监测得到的衰老过程及机体的老化进程不显正相关。 2非酶糖基化衰老学说 研究表明，在生理条件下，葡萄糖能与多种氨基酸、多肽和蛋白质中的氨基发生反应，生成薛夫碱 (Shiff 的进一步降解，如脱氨、水解则可产生Deoxyosone等不饱和醛酮类中间产物。这些中间产物不仅与脂肪 氧化过程所产生的不饱和醛酮类中间产物结构上相似，而且其产生毒害反应的活性和最终产物(ALEs)也 很相似，如它们与蛋白质和核酸中的氨基交联共轭，聚合重叠，结成千奇百状，发黄褐变的生物垃圾，荧 光色素等。这些产物目前被笼统地称之为糖基化终产物(AGEs)其中包括嘧啶、吡咯，也有吡嗪、咪唑以 及它们与生物分子的聚合物。 糖基化／美拉德反应衰老学说指出：糖基化造成的蛋白质的交联损伤是衰老的主要原因，主要发生反 应的氨基酸残基有赖氨酸、精氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸以及苏氨酸等。由此造成结构蛋白 的硬化，功能酶的损伤，如抗氧化酶和DNA修复酶等。还会造成能量供应的减少，代谢功能的降低，平衡 机能的失调等等老化过程。 糖基化／美拉德反应衰老学说认为，糖基化造成的蛋白质的交联硬化和逐渐变性是造成血管、肾脏、 肺叶和关节提前老化的关键因素。糖基化／美拉德反应衰老学说对糖尿病患者的提前老化作出了出色的解 释，将动物体能量过程的另外一个重要成分——碳水化合物，与衰老过程连接了起来。 3羰基毒化衰老学说 根据上述思考和探讨，又根据老年色素逐步形成的生物化学过程的研究，笔