内毒素诱导血管内皮细胞损伤的机理的研究.pdfVIP

内毒素诱导血管内皮细胞损伤的机理研究 上海交通大学医学院附属瑞金医院郇京宁 高成金唐佳俊 l摘要】本文将结合近年来我们科室基础和临床研究结果，分析和探讨水通道蛋白、cav∞lin以及内皮细胞微粒与内 毒素性血管内皮细胞损伤的关系。结果袭明：1．内毒素导致大鼠肺组织^QP—l和^QP一5表达明显下降，且肺组织和细胞含水 量增加．七调AQP—l表达能部分缓解烧伤后组织水肿状况。应用AQP—lsiRNA抑制血管内皮细胞AQP—l表达之后，同时也能 关性，参与了内毒素损伤后细胞问裂隙形成的过程．2．LPs致大鼠急性肺损伤的研究中也发现，LPS可通过下调肺组织 cav∞lin—l蛋白的表达致肺水肿。采用大鼠肺部局部注射“脂质体一si肌”混合物的方法行体内嗍i，发现肺血管通透性 性增加。肺部影像学和肺组织干一湿比检测均表明肺组织含水量显著增加。研究结果表明感染后肺水肿与∞v∞lin的结构和 水平升高可出现在烧伤早期和感染期，而代表内皮细胞携亡的结构性标志(c∞l和cD51)的E孵s主要在烧伤感染期出现。因 此。我们设想烧伤或感染引起血管内皮细胞损伤的另一途径．即烧伤或感染产生E肝s．随血流作用于远隔部位血管内皮细 胞，造成内皮细胞屏障功能障碍。 自从上世纪70～80年代，发现由血管内皮细胞能产生前列环素、N0等具有舒张血管作用的因子。人 们对血管内皮细胞的功能有了一个全新的认识，认为内皮细胞的损伤及功能紊乱与烧伤、创伤、脓毒症、 啪DS等多种临床重症的病理生理过程密切相关．深入研究和充分认识血管内皮细胞(Ec)的损伤机理．有 利于改善Ec功能和提高烧伤和脓毒症的治愈率。研究己证实内毒素、免疫复合物、血流切应力、炎症因 子、氧自由基可以造成Ec损害，引起血管通透性增加。近年来．许多学者对Ec进行了深入的研究，拓展 了对Ec损伤机理的认识。本文将结合近2年上海瑞金医院烧伤整形科的基础和临床研究结果，从一个新 的视角探讨烧伤或脓毒症造成血管内皮细胞损伤机理。 一、水通道蛋白与血管内皮细胞通透性 既往的研究提示在烧伤后炎症因子的作用下，造成细胞间连接功能损害，细胞凋亡或坏死，形成细胞 间间隙，最终导致内皮细胞旁细胞通透性增加(par∞ellularper舱ability)，大量蛋白、电解质和水分 漏出血管床进入组织。进而造成组织水肿，诱发烧伤休克及其他脏器损害。 正常情况下，组织间过多的液体可以通过微血管系统和淋巴系统清除，以维持血管内外液体的动态平 组织间水分带入细胞内；ENac则通过钠离子内流进入细胞内，再将水分带入细胞内：然后由Na。．K+-ATP鹳e 将钠离子泵出细胞进入血流，水分随着渗透压变化而进入血流．以达到组织间液体重吸收的目的。上述任 何一种膜蛋白功能损害都将造成血管内皮细胞透细胞通透性改变(tr绷scellularper舱ability)．细胞 对液体重吸收功能损害，组织间隙水分增加，甚至水肿。 AQP是近年来研究较多的一种与水移动有关的蛋白．对水表现出极高的通透性，水分子可以通过水通 道向高渗方向移动，从而维护细胞膜内外的水平衡。到目前为止，已发现13种AQP，依次被命名为AQP．o～ 12酗I。 ^QP．1主要存在于红细胞膜、肾小管的近曲小管、血管内皮细胞以及胆管上皮等处。根据AQP—l在血 管内皮细胞的如此特殊的位置，已确定^QP—l在毛细血管腔内外水的转运中起着很重要的作用…．Heles 利用Hgcl。抑制小鼠肺AQP，再进行潮气量20IIll／kg通气诱导肺损伤，可减轻肺动脉压力升高造成的肺水肿， 显示AQP对于呼吸机诱导性肺损伤有保护性作用协1，推测AQP参与了急性肺损伤的发病机制。我们研究结 果表明，内毒素能引起大鼠肺组织^QP—l和AQP-5表达明显下降，且肺组织和细胞含水量增加，表明AQP 介导了感染后组织水肿的发生和发展。上调AQP．1表达能部分缓解烧伤后组织水肿状况。表明AQP—l通过 调控内毒素后细胞膜的水移动，通过改变透细胞膜水通透性而影响组织水肿形成和消退。 通过调节细胞膜对钠离子的移动。而影响水的移动，从而影响组织水肿形成和水肿重吸收。我们既往的研 究和其他研究己证实烧伤后和感染后细胞膜Na’，K’一ATPase活性明显下降，细胞内钠离子水平增加，进而 造成心肌组织水肿。ENaC是一种非电压依赖性的离子通道，受膜上电位变化的影响很小，对Na’、Li的选 择性远高于K’，可使№。通过下调自身电化学梯度进入细胞，但不允许K+渗漏到胞外，该作用可被阿米洛 ENac的表达下降，阻碍了组织水肿的消退。因此，上述细胞膜上结构的存在和功能