肝纤维化干预措施的研究新进展.pdfVIP

维普资讯 世界感染杂志 2002年 第 2卷 第4期 WorldJOUlTI~ofInfectionVolume2，No4，Aug2002 ·209 · 木专家论坛 木 肝纤维化干预措施的研究新进展 施光峰 李 谦 (复旦大学附属华 山医院 传染科 上海 200040) 肝纤维化是各种慢性肝病所引起 的慢性肝损 现 ICE样蛋 白酶抑制因子可介导活化的HSC细胞的 伤 。肝纤维化的形成和发展是一个缓慢的动态过程， 凋亡 【。 涉及到细胞一细胞因子一细胞外基质 (ECM)之间 2 与肝纤维化有关的主要细胞介质一细胞因子 的一系列复杂的反应 。针对肝纤维化发生和发展过 程中的主要环节，近年来国内外对肝纤维化的干预 肝纤维化过程中，激活的肝 巨噬细胞释放大量 研究有了许多新的进展，综述如下 。 的细胞因子，如 TNF，IL．6，PDGF，TGF_B等 。它 们参与肝贮脂细胞的激活，肌成纤维细胞的增殖， l 肝星状细胞 (HSC)的活化调节 胶原等 ECM 的合成和降解。其中，PDGF、TGF．B 目前认为，在各种损伤性因素的始动作用下， 是最重要的促纤维化因子。 HSC的激活是肝纤维化发生、发展的中心环节，是 2．1 血小板源性生长因子 (PDGF) PDGF是最强 细胞外基质过 多产生和沉积 的主要细胞来源 l【J。 烈的有丝分裂原，对HSC的活化、分裂和增殖均有 HSC位于窦周 Disse间隙，主要功能是贮存和代谢 明显的促进作用，并诱导 HSC合成 TGF、IGF等细 Ⅵ ，合成与分泌少量的ECM，并有一定的产生胶 胞因子，且上调尿激酶，纤溶酶原激活物及其受体。 原酶的能力。肝脏受损时，HSC被激活，转化为肌 体 内单核／巨噬细胞是主要合成 PDGF的细胞。在生 纤维母细胞 (MFB)，此表现型的改变称为 “活化”。 理状态下，PDGF以a颗粒的形式储存于血小板中， 肝脏中HSC的活化伴随着一系列功能的改变，主要 肝脏受损时，巨噬细胞、血小板、浸润的炎细胞、 包括合成大量细胞外基质，细胞增殖 明显，分泌趋 受损的内皮细胞及激活的HSC均可以分泌 PEIGF。 化因子及细胞因子，细胞外基质降解酶异常[21等 。 以自分泌、旁分泌的方式发挥作用。 这些功能的改变决定了HSC在肝纤维化形成中的关 PDGF必须与细胞膜上的相应受体结合后才能 键作用 。 发挥其生物学效应。PDGF受体是一种跨膜糖蛋 白， HSC的激活包括早期的启动和后期的持久化两 具有酪氨酸激酶活性。当受体与其配体结合后促使 个阶段 3【J。研究表明，与HSC相邻的多种细胞，如 两个受体分子形成二聚体，激活细胞 内结构域酪氨 肝细胞、内皮细胞、Kupffcr细胞等能够通过产生多 酸残基 自身磷酸化，或促使激活特殊靶蛋 白的酪氨 种细胞因子，如 TGF．B、PDGF等，直接或间接促 酸残基磷酸化，从而将信号传入细胞 内，经级联式 进 HSC激活。激活的 “持久化”是 HSC激活状态 放大瀑布效应调控细胞的生命活动，包括靶细胞的 的维持及产生纤维化的过程，其中TGF．B是最关键 分裂增殖 6【】。近年来对 PDGF的研究主要集中在其 的致纤维化因子，激活的 HSC 不仅能够 自身分泌 调控 HSC 增殖 的机制方面 ：①三磷酸肌醇激