胃食管反流病神经病理生理机制的研究进展.pdfVIP

7．胃食管反流病神经病理生理机制研究进展 江米足 浙江大学医学院附属儿童医院 胃食管反流病(GERD)是指胃内容物反流入食管引起不适症状和(或)并发 症的一种常见疾病。其临床表现复杂多样，除溢乳、呕吐、反酸、烧心等消化道 症状和引起的反流性食管炎、Barrette食管等并发症外，还可表现为食管外症状， 如慢性咳嗽、哮喘、反复肺炎、呼吸暂停、婴儿猝死综合征等呼吸系统疾病，及 慢性鼻炎鼻窦炎、反复中耳炎、慢性咽喉炎等耳鼻咽喉部疾病。GERD的发病机制 复杂，可能与防御因素(抗反流屏障、食管酸清除能力和黏膜抵抗力)和侵袭因 素(胃酸pH值、酸分泌量和十二指肠内容物反流)的失衡有关。随着对GERD的 病理生理过程研究的深入，国内外研究都认识到不能简单地将GERD的临床表现归 结为反流物对食管黏膜的化学性刺激直接诱发组织损伤，使神经末梢暴露于酸环 的研究中受到关注，食管内脏敏感性和食管一支气管迷走神经反射通路是目前研究 的热点。 1．食管内脏高敏感研究进展 GERD动物模型研究显示，食管炎的形成过程中首先是淋巴细胞浸润至黏膜下 层，然后逐渐由深至浅向黏膜表层推进，基底细胞和乳头状增生均先于黏膜糜烂 发生。暴露于酸化胆盐中的鳞状上皮细胞IL一8和IL一3分泌显著增加，这些细胞 mRNA表 因子可增加T淋巴细胞和中性粒细胞的迁移率。GERD患者食管黏膜IL_8 mRNA和 达水平高于正常对照组，给予质子泵抑制剂(PPI)治疗后，可降低IL-8 蛋白水平。表明反流是通过刺激食管炎症介质的改变而引起食管黏膜损伤，导致 各种反流相关症状，而不是直接引起食管黏膜的化学性损伤。对于反流性食管炎 (RE)患者，食管酸暴露的程度和时间与食管黏膜损害的严重程度及烧心症状显 著相关，但并不能解释非糜烂性胃食管反流病(NERD)的症状，因为其食管黏膜并 没有发生明显的损害，即使电镜下所见的细胞间隙增宽等表现也主要是发生在黏 膜深部而非黏膜浅部，因此，酸直接刺激暴露的神经末梢引起症状的可能性不大， 而内脏高敏感性(visceral 一20— 内脏高敏感性是指引起内脏疼痛或不适刺激的阈值降低、内脏对生理性刺激 产生不适感或对伤害性刺激反应强烈的现象，是功能性胃肠疾病(FGID)的重要 病理生理基础之一。内脏高敏感的发生机制仍不十分清楚，可能与外周或中枢的 神经感觉增强有关，也可能与大脑对传入信号的处理、整合异常有关，脑一肠轴 上有多种机制单独或共同作用形成内脏感觉异常。食管黏膜感受器、传入神经通 路和中枢神经系统都参与食管内脏高敏感的发生。食管感觉异常与神经递质、离 子通道及受体密切相关，可通过三种途径作用于内脏传入神经：①开放位于神经 末梢的离子通道，直接激活受体；②致敏化，即在无明确刺激条件下使神经对化 学和(或)机械性刺激存在异常兴奋性；③改变传入神经表型，如通过改变神经 递质、离子通道及受体的表达。 食管黏膜的传入纤维包括两部分，一是通过迷走神经传入孤束核，二是部分 神经元的胞体位于背根神经节，通过脊髓传入下丘脑。但迷走传入神经及脊髓传 入神经对各种刺激的感受存在差异。迷走传入神经感觉阈值低，可感受生理范围 的刺激，其主要功能可能是传递生理信号；而脊髓传入神经感觉阈值较高，只能 感受高于生理范围的刺激，其主要功能可能是上传伤害性刺激。食管的感觉主要 通过迷走传入神经传至延髓，其神经末梢在食管肌间神经丛内。迷走及脊髓传入 神经末梢存在大量的膜受体及离子通道，可对消化道内外的多种递质产生反应， 其中一些受体可能是肠腔内刺激通过迷走向中枢传输的特异性受体，而另外一些 受体可对缺血、炎症产生的一些介质产生反应，介导伤害性刺激的上传。 酸敏感离子通道(ASIC)参与食管感觉传入，在酸刺激和机械扩张刺激的敏 管及其支配神经，其中ASICI主要介导对酸和机械性刺激的抑制性反应，而ASIC3 主要是介导对酸和机械性扩张刺激的敏感性反应。ASIC3可表达于食管的棘细胞和 黏膜肌层的初级感觉神经元，具有高度的酸敏感性，可被H+激活。ASCl3基因敲除 的小鼠表