基因治疗中肝靶向研究的进展.pdfVIP

WESTCHINAMEDICALJOURNAL2008。VnJ．23。No．2 CN51—1356／R [文章编号]1002—0179(2008)02一O4O4—02 基因治疗 中肝靶 向研究的进展 王亚莉，雷秉钧，唐红 (四川大学华西医院感染性疾病中心，生物治疗国家重点实验室，四川大学感染性疾病研究室，四川成都 610041) [中图分类号]R45；Q789 [文献标志码]D 随着 DNA重组技术和转基因方法的不断 台物通过肝实质细胞或非实质细胞的受体介 炎病 毒 的反 义 寡 脱 氧 核苷 酸 (antisense 完善，基因治疗研究发展迅猛，并在某些疾 导途径：去唾液酸糖蛋 白受体 (ASGPR)介 oligxteoxynueleotides，ASODNs)、C—myc基 因 病的治疗中取得了令人鼓舞的疗效。肝脏是 导系统 (肝实质细胞)； 露糖受体介导系 的ASODNs、人载脂蛋白A—I基因、人a一抗 人体重要的代谢器官，与人类许多遗传性 、 统 (肝非实质细胞)。②载体传递途径：尤 胰蛋白酶基因等外源基因与半乳糖基或N一 代谢性、感染性疾病及肿瘤密切相关。肝脏 其是内源性的载体，利用其特异性、可溶性 乙酰半乳糖胺基修饰的载体偶联，利用ASG． 体积大，能分泌大量蛋白入廊和完成某些特 优势，包裹或携带基因进入肝组织，如脂质 PR介导的胞吞作用，已成功地将外源基因靶 定基 因产物活性所必需的翻译后修饰。因 体 (1iposomes)、纳米粒等 。 向递送到肝细胞，并实现了外源基因在肝细 此，以肝脏为直接靶器官或作为生物效应靶 1 受体介导的肝脏靶向性·转基因的研 胞的表达。目前，ASGPR递送反义药物使特 器官的基因治疗更是倍受关注，一直是临床 究 定基因表达沉默，成为研究热点。Ka．rinaga 基因治疗研究领域的一大热点。肝脏基因治 1．1 ASGPR介导的肝靶向 等2J先将原癌基因c～myb的ASODNs与裂殖 疗方法在动物实验已取得了一定疗效，但仍 肝细胞表面有很丰富的蛋白受体，将 目 菌素 (sehizophyllan)相连，然后将其用半乳 有很多限制其应用的因素。其中最主要的就 的DNA和其相应的配体构成复合物，借助受 糖和聚乙=：醇 (polyethyleneglycol，PEG)双 是如何发展能使 目的基因表达只限于在肝脏 体与配体特异性结合介导的细胞内吞将DNA 重修饰后，在体外导入 HepG2细胞，与 A． 的转基因方法和途径，丽且这叉恰是基因治 有效地导入肝细胞，从而有效地实施 了肝脏 SODNs未作半乳糖修饰的对照组相比 HepG2 疗有效和安全的保障。因此，肝脏靶向性转 靶向性转基因。在哺乳动物肝实质细胞朝向 细胞的增殖速度明显减缓，细胞内的e—myb 基因近年来越来越受到研究者们的重视，本 肝安一侧的细胞膜上有ASGPR，它是一种专 mRNA水平明显下降，显示了明显的反义作 文就基因治疗中对肝脏具有靶向性的转基因 一 性识别末端含有半乳糖或乙酰氩基半乳糖 用效果。现在 ASGPR应用 十分广泛，在药物 方法和途径作一综述。 的糖蛋 白，每个细胞含有约 20万个 ASGPR 靶向递送上 主要用于抗 肿瘤、降胆 固醇 目前，研究显示主要有如下几种机制可 的结合位点 l，Hashida等通过模型比较了几 等l3l4；在基 因治疗上，它可以通过靶向递 以实现肝靶向转基因：①含糖基的大分子化 种肝靶向的途径，认为经 ASGPR介导途径最 送基因到肝细胞 ，治疗肝脏相关