难治性癫痫耐药机制研究的现状与展望.pdfVIP

难治性癫痫耐药机制研究的现状与展望 黄绍平 西安交通大学第二医院儿科 近三十多年来国内外在癫痫的药物治疗已取得很大进步，例如临床开展了血药浓度监测， 实行个体化的科学治疗；研制和上市了十余种新型AEDs，其作用机制和不良反应大多优于传 统AEDs，使癫痫的治疗有了更多的选择余地，尽管如此，仍有约20％一25％癫痫患者不能得 到理想控制，成为难治性癫痫。国内外目前研究的焦点主要集中在：难治性癫痫耐药的发生机 制是什么?耐药过程能否被逆转和逆转的方式有那些?临床上如何早期识别和及时干预难治 性癫痫? 目前认为癫痫耐药的发生机制主要包括药效学和药动学两方面，药效动力学的观点认为 由于药物作用的靶点产生了耐受现象(代谢耐受和功能耐受)，而使AEDs的敏感性降低。药 动学则认为的与药物转运体的过度表达，致使AEDs通过血脑屏障到达癫痫病灶局部的药物 浓度不足有关。近几年对脑内多药转运体过度表达与难治性癫痫耐药之间的关系的研究更 广泛。 一、难治性癫痫多药转运体过度表达研究 多药转运体主要分为ATP一超家族结合盒转运蛋白和其他转运蛋白两类，前者包括P一 related 糖蛋白(P—glycoprotein，P—gP)及多药耐药相关蛋白(Mutidrug 一超家族结合盒转运蛋白的研究始于上世纪七十年代肿瘤患者存在对多种化疗药物的耐受现 脑屏障内皮细胞上存在P—gP及其MDRl基因表达增多，此后国内外多篇研究报道相继证实 不同类型的癫痫实验动物和临床患者的脑组织中存在P—gP及MDRl高表达，表达部位主要 为血脑屏障内皮细胞和神经胶质细胞，少数神经元也可表达。例如对海马硬化、皮层发育不 良、神经上皮肿瘤等难治性癫痫患者手术获取标本进行体外胶质细胞培养，与对照样本比较后 耐受剂量筛选制作耐药模型后进行检测，结果首次证实大鼠药物抵抗性癫痫P—gp表达与药 物敏感性大鼠有显著区别。虽然国内外已有针对难治性部分性癫痫、West综合征等患者的研 究发现其周围血中P—gp的表达显著增高，但是来自于几个不同国家癫痫人群的MDRl基因 多态性表达的研究却得到了相反结果，说明截止目前发现的一些该基因位点可能与耐药机制 无关或存在遗传学上的人种差异。 等癫痫患者和严重惊厥大鼠脑内发现MVP(主要穹隆蛋白)的表达显著增高，其作用可能将药 物包人穹隆体内避免和靶位结合，最终转移给细胞膜上的ABC家族。 近年来已开展多药转运体抑制剂临床应用的动物研究和个别患者辅助治疗观察，维拉帕 译水平上抑制P—gp合成与活性，从而恢复甚至提高耐药细胞的药物积累量。最新研究的此 类抑制剂具有逆转活性作用更强、毒副作用较小、有一定构效作用的特点，值得临床进一步 关注。 二、药物作用靶点的改变 K 药物作用的靶点主要包括离子通道(NaCa)、神经递质受体(GABA、谷氨酸、多巴胺等 受体)、转运体或代谢酶，AEDs通过调控离子通道，增加突触抑制、降低突触兴奋而发挥抗惊 厥作用。目前尚不明确的是导致癫痫发生的离子通道基因的突变是否也是形成耐药的原因? 为什么同一患者对多种具有不同作用机制的AEDs均发生耐药? 尚待解决的问题： 并非所有AEDs都是多药转运体的底物，故不能解释临床存在的全部耐药现象。难治性 癫痫P—gp过度表达的原因有那些，获得性(与年龄、发作频率、严重程度等有关)或先天性 (结构性)?如何解释临床上部分癫痫患者发作缓解与复发的交替现象?因此提示癫痫脑组 织多药转运体过度表达潜在的分子生物学机制并未充分认识。此外只有有限的证据说明多药 转运体对于人类耐药性癫痫在功能上非常重要。 的转运和在脑内的分布、多药转运体表达与神经元线粒体及神经胶质细胞功能变化的关系，利 用更新的分子生物学技术研究AEDs药理遗传学的个体差异性问题，不仅逐步深人认识癫痫 耐药的发生机制，而且对于指导合理用药有极大的帮助。