CDS应用于帕金森氏病的治疗--多巴胺受体激动剂长效剂型及应用.pdfVIP

CDS应用于帕金森氏病的治疗 多巴胺受体激动剂长效剂型的应用 李又欣 (绿叶制药有限公司副总裁) 持续的多巴胺能刺激是帕金森病的治疗新理念，相对于非连续性的，脉冲样 的刺激，纹状体多巴胺受体的持续激活将延迟或阻滞由左旋多巴 非连续性的多( ) [1-4] a 巴胺刺激 所致的运动并发症的发生 。通过健康人体研究发现：（ ）多巴胺 [5,6] b 能神经元在黑质致密部持续的维持在一定的激活状态 ；（ ）纹状体多巴胺 [7,8] c 浓度维持在相对稳定的浓度 ；（ ）运动症状的产生与非生理性的间断性或 脉冲性的多巴胺受体激活有关[9,10]。在MPTP导致的帕金森病猴模型研究表明， 短效制剂间歇刺激多巴胺受体，同时引起基底节中神经元的分子和生理改变以及 运动障碍症状的产生。如果多巴胺治疗采用更为连续的给药方式，则可避免上述 情况的发生。与短效多巴胺能制剂相比，应用多巴胺受体长效激动剂可降低运动 症状的风险。类似的，与间歇性服药相比，连续的服用相同剂量的多巴胺制剂也 可降低运动障碍。基于以上事实，表明长效多巴胺激活对于帕金森氏病的治疗意 义重大。目前最大的机遇就是要研制一种多巴胺的长效制剂，能够模拟多巴胺能 注射液的药代动力学，以产生与注射多巴胺相似的生物学效应。 为得到多巴胺能药物长效制剂，我们更多关注于缓释微球。微球是一种以生 物可降解高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。粒径 一般为10~200 µm，可用于注射（肌注、皮下以及病灶部位注射等）、口服、滴 鼻、皮下埋植或关节腔给药。微球能够预先控制药效时间，比常规剂型更具优势， 给药后以固态微球的形式进入体内，吸收体内水分呈凝胶状，此后多肽可在较长 的时间持续释放。 绿叶制药早在2007年就已经开始研制非麦角灵多巴胺受体激活剂罗替戈汀 新型长效微球制剂，临床前研究发现罗替戈汀微球肌肉注射系统给药后，可持续 释药两周。 图1.罗替戈汀微球微球形态 图2.罗替戈汀微球药代动力学研究 药理学研究表明帕金森病大鼠单次肌肉注射罗替戈汀微球后， 药效维持大 14 24 约 天。同时，在第一天和第八天进行 小时时效观察发现，与贴片类似剂（油 混悬液）相比，微球可以发挥更加稳定的药效。 毒理学研究显示，微球对于食蟹候的血压、心电图、呼吸率均无影响。它可 QT QTc 轻微的延长 和 间期，但是这些变化是轻微和可逆的。长期毒理学实验显示 在高剂量时可出现可逆性的消化道损伤（大鼠），肾上腺和脾的病理组织学变化 （食蟹猴），在治疗剂量下无明显毒性。 CDS 临床前研究证明了罗替可丁微球制剂的有效性和安全性，为 治疗帕金森 氏病提供了广阔的前景。 参考文献 1.FabrizioStocchi ParkinsonismandRelatedDisorders15S3(2009)S68–S71 2.ChaseTN,BarontiF,FabbriniGetal.Neurology1989;39:7–10. 3.NuttJG,ObesoJA,StocchiF.TrendsNeurosci2000;23(10Suppl):S109–16. 4.OlanowWC, Schapira AHV, Rascol O. Trends Neurosci 2000;23(10 Suppl:S117–26. 5.GraceAA.Neuroscience1991;41:1–24. 6.GraceAA,BunneyBS.JNeurosci1984;4:2866–76. 7.