原发性肝癌MDR耐药性逆转的研究进展.pdfVIP

236 肝胆外科杂志2012年6月第20卷第3期 JournalofHepatobiliarySurgery，Vol，20，No．3，Jun．2012 原发性肝癌MDR耐药性逆转的研究进展 盛 龙，熊茂明 【关键词】 肝癌；耐药性 【中图分类号】 R735．7 【文献标识码】 C 【文章编号】 1006-4761(2012)03 236一o3 在肝癌的综合治疗中化学药物治疗是其重要方法，但多 转MDR的活性较低，且有较严重的不 良反应；第 2代逆转剂 药耐药(multidrugresistance，MDR)的存在一直是影响其疗 与第 1代逆转剂的结构相似，如环孢菌素A衍生物PSC833、 效的主要因素。多药耐药是指肿瘤细胞对某一化疗药物产 右旋维拉帕米、氯奎等，但具有较高的选择性和较低毒性；第 生耐药性后对其他化学结构及机理不 同的化疗药物也产生 3代逆转剂则是根据构效关系专 门为逆转 MDR而开发设计 交叉耐药 ，分为原发性 MDR和获得性MDR。研究 MDR的 的化合物，如$9788、GF120918和VX一710等。这些药物对 作用机制及逆转MDR从而提高肝癌化疗效果成为 目前肝癌 MRP介导的MDR细胞有部分逆转作用或相对无效。 研究的热点。本文简要介绍MDR产生的机制，主要对其逆 生长抑素类似物奥曲肽能增强肝癌对细胞毒性药物的 转策略方面的进展作一综述。 敏感性 ，其主要机制之一可能是奥曲肽与肝癌细胞表面的 1 肝癌 MDR的发生机制 SSTR结合 ，降低肝癌细胞表面MDR1、MDR2的表达，从而使 迄今研究表明以下机制与肝癌耐药有关：1．MDRI基因 细胞内细胞毒药物浓度增加，逆转肝癌细胞 MDR。研究发 及表达产物 P一糖蛋 白(P—glycoprotein，P—gP)的增加， 现在肝癌耐药细胞中存在 P—gP和磷酸蛋 白激酶 (PKC—)同 MDR1的编码蛋 白P—gP是跨膜转运蛋白超家族成员之一， 时增高的现象，经溴隐亭作用的耐药细胞内PKC—Of．的表达 相对分子质量 170×10，为能量依赖性 “药泵”功能的跨膜 明下降，这说明溴隐亭可能是通过下调PKC 的表达间接 糖蛋白，其能将细胞内带阳性电荷的亲脂类化疗药物逆浓度 地使三磷酸腺苷酶的磷酸化降低 ，使 P—gP蛋白泵出药物功 泵至细胞外，使细胞内化疗药物达不到有效作用浓度而产生 能下降而逆转耐药 。王中焕等 研究认为COX-2抑制剂 耐药性。实验测定发现，MDR肝癌组织及其细胞 MDR1扩 塞来昔布能提高人肝癌细胞株huh_7放疗敏感性作用，其作 增明显，mRNA和 P—gP表达增高。表达量与耐药性呈正相 用是通过诱导细胞凋亡改变细胞周期时相分布来实现的。 关，且MDR1阳性患者，术后局部化疗差，阴性者药物疗效明 最近发现，酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)中许多VEGFR抑制剂 显。目前认为肝癌多药耐药最主要原因是 P—gp的过表 (如Sunitinib、Vandetanib、Cediranib)和EGFR抑制剂 (如 Ge— 达…。2．多药耐药相关蛋 白(Muhidrugresistance—associated fitinib、Erlotinib、Lapatinib)可以通过抑制 P—gP、ABCG2或者 protein，MRP)与肺耐药相关蛋 白(Lungresistance—related 其他ABC转运蛋白的功能，增加细胞 内抗癌药物浓度，逆转 protein，LRP)表达增强。3．谷胱甘肽及谷胱甘肽一S．转移酶 肿瘤耐药细胞 MDRl8j。喻酷等 训研究认为索拉非尼具有 (Glutathione—S—transferase一耵，GST一1T)表达增加。4．DNA拓扑 部分逆转肝癌多药耐药的作用，可能与下调MDR1／P—gp和 异构酶 Ⅱ(topoisomeraseII，TOPOⅡ)表达减少。5．凋亡信号 ABCG2的表达、抑制P—gP功能以及增加细胞内化疗药物浓 转导与调控通路受阻：如p53、半胱