低氧诱导因子-1的生物功能及其在骨发育中的调节作用.pdfVIP

· 32 · SIC|IUANJOURNALOFANATOMYVOL．16 No．4 2008 · 综述 · 低氧诱导因子一1的生物功能及其在骨发育中的调节作用 尤巧娟 综述 王松 审校 (武汉体育学院运动解剖教研室，湖北武汉 430079) 【关键词】 低氧；低氧诱导因子；骨发育 【中图分类号】 R321．5 【文献标识码】 A 氧对生物体生长发育是必须的，而在骨发育过程 蛋白的作用。 中，组织和细胞缺氧是经常存在的。体内生长板软骨 2．1 蛋白的稳定作用 增殖区氧浓度 2 5 ，在肥大区氧浓度是 0．5 一 2．1．1 氧依赖调节 1 ] 以往细胞感受氧的物质基础可能包括血红蛋 白， 。 HI 1a是氧内环境稳定的主要的调节器，它 是一种核转录因子 ，在维持生长发育过程中对维持氧 NADPH氧化酶，线粒体呼吸链上的各种 电子传递 的动态平衡至关重要 。对低氧诱导因子在骨发育中 体 ，但是在 HIF一1a氧调节机制显示脯胺酸羟化酶和 的作用 ，也是近年来渐渐的得以认识。 天冬酰胺羟化酶可能是细胞的氧感受器。在常氧条 1 HI卜1o【的结构 件下氧依赖降解 区 (ODD)内的脯氨酰残余 和 HIF-1是有 HIF—la和 HIF18组成的异源二聚 COOH一末端激活(C—TAD)内的天冬酰胺酰残余通过 体 。HIF—l8是许多转录因子所共有的亚基，又为芳 各自的羟化酶被羟基化。 香烃受体核移位体 (ARNT)，在细胞 内呈构成性表 2001年三个研究小组_l4 同时发现能结合和识 达 ，不受细胞浓度的调节，HIF一18必须与 HIF—la形 别 564位脯氨酸被羟基化的HIFla的一种遍在蛋 成异二聚体才能成为有活性的HIF一1。HIF一1是一 白即肿瘤抑制蛋 白VHI(pVHI)，同年 Richard 个 826氨基酸 (120一kDa)蛋 白。在 N末端部分包括 等 从人类基 因库 中发现了 HIF-I~三种脯胺酸羟 碱性结构 区(aa1730)，螺旋环螺旋区(aa31—71)，和 化酶(PHD1，PHD2，PHD3)，这三种羟化酶能特异性 含有 PASA(aa85—158)和 PASB(aa228298)重复 羟化HIF-1QODD区的Pro一402和 Pro-564但均需要 的PAS区(aa85—298)。两个激活区，N末端和 C末 Oz，二价铁，维生素 C及 2一酮戊二酸作为底物。 端TADs(也为 NAD和 CAD)，集 中在 H1F_1a的C pVHI具有 E3泛素化蛋 白酶活性，pVHI与 ODD 末端的一半(分别位于 aa531—575和 aa786826)。此 区564或402的脯氨酸发生羟基化的HIF_1a的结合 外，C末端部分包含 了一个在常氧条件下 H1F_1a的 并募集 ElonginB，ElonginC，Cullin2和 RBX1形成功 降解有关的区。这个氧依赖降解区(OI)D在 aa401— 能性的E3泛素一蛋 白酶复合物，在常氧下，泛素化的 603)包含两个 PEST样基序 ：富含脯氨酸 (P)、谷氨 HIF—la立即被 26S蛋 白酶体结合并降解。在低氧 酸 (E)、丝氨酸 (S)和苏氨酸 (T)的序列 (aa499518和 下，PHD无活性的，不能与 HlF_1Q发生作用，逃避 aa58卜600)，同许多短半衰期 (少于 2小时)的蛋 白一 了蛋白酶体的降解l8]。 样。在常氧条件下 HIF一1Ct的半衰期是少于 10分 I．ando等 g发现 HIF一1Ct在常氧下 C_TAD中保