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内皮抑素的作用机制说明_百替生物.pdf
内皮抑素的作用机制说明
内皮抑素抗血管生成治疗已经取得惊人的效果,但其作用机制尚未完全阐明，其
可能的作用机制主要有：
①通过下调β- 连环素(β- catenin) 的转录活性,抑制周期蛋白D1 的表达,引起
内皮细胞G1 期阻滞 ;
②下调抗凋亡蛋白Bcl - 2 和Bcl - XL 的表达,诱导内皮细胞凋亡 ;
③与基质金属蛋白酶2 前体蛋白(pro - MMP2) 结合形成稳定复合体,阻止pro -
MMP2 的激活,并抑制MMP2 和MMP1 的催化活性,从而抑制内皮细胞的迁
移 ;
④与原肌球蛋白结合,破坏微丝结构的完整性,使细胞运动功能丧失,诱导凋亡;
⑤抑制c - myc 表达而抑制内皮细胞迁移;
⑥通过肝素结合位点与内皮细胞表面的接头蛋白Shb 受体的SH2 区域结合,
激活酪氨酸激酶信号转导系统,导致内皮细胞G1 期阻滞, 诱导内皮细胞凋亡;
service@100
⑦整合素α5β1 在调节bFGF 诱导的血管生成中起重要作用,内皮抑素可以和
整合素α5β1 直接结合,影响内皮细胞同细胞外基质的黏附,抑制内皮细胞的迁
移和生长 ;
⑧抑制VEGF 受体KDR/ Flk - 1 酪氨酸磷酸化,从而抑制VEGF 与内皮细胞的
结合,抑制VEGF 诱导的细胞外信号调节激酶ERK 活性 。
内皮抑素从发现到进入目前Ⅱ期临床试验,短短数年时间,取得的进展令世人倍
受鼓舞。实验表明内皮抑素特异性抑制血管内皮细胞作用肯定,对多种依赖血管
生成的实体瘤都有抑制作用,且无耐药性和明显毒副作用,为肿瘤的临床治疗开
辟了一条新路。随着内皮抑素作用机制的完全阐明,及如何大规模的生产、纯化
高效有活性的重组内皮抑素蛋白,如何延长内皮抑素在体内的半衰期,如何选择
安全高效的合适载体来进行基因治疗,如何正确地选择适应症和治疗对象等这一
系列问题的解决,相信内皮抑素对肿瘤的抗血管生成治疗将有更大的应用前景。
service@100
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