注射用奥沙利铂审评概述原发性肝癌是临床上最常见的恶性.pdfVIP

注射用奥沙利铂审评概述           原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，以肝细胞癌（HCC）为主（90% ）。在全球范围 内，HCC 发病率近年呈上升趋势，死亡率亦有增加。超过75%的HCC 病例发生在亚太地区，中国 占全球的55% 。由于HCC 起病隐匿、侵袭性高和生长迅速，大多数患者就诊时即已达到局部晚期 或远处转移，不适合手术切除和局部治疗。晚期肝癌患者预后差，如仅给予支持治疗，在欧美国 家平均生存期6‐9 月，在亚洲国家（不包括日本）为3‐4 月。对于该类患者，目前尚无良好治疗 手段。尽管有许多化疗药物在临床应用，但缺乏规范的随机对照研究支持，少有生存获益证据， 尚无公认的一线标准治疗。索拉非尼是过去近十年唯一批准的小分子靶向药物，基于大样本随机 对照临床研究的生存获益证据获准使用，但临床应用不良反应明显，如手足综合征、出血、高血 压、腹泻以及皮疹等，而且因为价格昂贵，患者经济负担较重，故无法广泛应用。因此，寻找针 对晚期HCC 有效的治疗药物或方案具有急迫性和必要性。           奥沙利铂（Oxaliplatin，ELOXATIN?，乐沙定? ）是第三代的铂类衍生物，作用机制与顺铂以及 其他铂类化合物相似，通过与DNA 形成链内和链间交联，抑制DNA 的复制和转录发挥抗肿瘤作 用。该产品最早于1996 年上市，1998 年进口中国，迄今该药已在60 多个国家和地区临床上广泛 应用，含奥沙利铂的FOLFOX4 已成为晚期结直肠癌治疗的标准方案。           在晚期HCC 系统化疗中，铂类、氟尿嘧啶以及蒽环类药物最为常用。奥沙利铂作为第三代铂 类也已经被广泛使用。国内外学者已经开展了一系列的研究和观察。综合来自多项II 期大约700 例患者的临床数据显示含奥沙利铂的包括FOLFOX4 在内的方案提示了对晚期HCC 疗效，申办方基 于前期研究基础选择FOLFOX4 方案开展了进一步的Ⅲ期研究（EACH）。           EACH 研究是在中国大陆、台湾以及韩国和泰国等地开展的一项随机（1：1）、对照、国际多 中心临床研究，以当前晚期HCC 系统化疗中常用药物之一阿霉素（ADM ）为对照，主要研究终点 为总生存（OS ）。次要终点包括无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR ）和安全性等。研究成立 了独立的数据监查委员会（IDMC）和指导委员会。           EACH 研究共随机入组371 例局部晚期或转移、不适合手术切除或局部治疗的HCC 患者，其中 279 例患者为中国人（75 ％）。两组基线特征具有可比性。在预设的数据锁定的日期（2009 年5 月 31 日）进行统计分析时，FOLFOX4 组和阿霉素组的 OS 差异接近于有统计学意义（P=0.0695）， COX 比例风险分析FOLFOX4 的治疗能降低死亡风险达20.3 ％（6.40 个月与4.97 个月，HR=0.797）。 考虑到该时间点生存数据尚不成熟（死亡事件数占总人数的68% ），在数据锁定的第二截止日期 （2009 年12 月31 日）做了进一步分析。死亡事件数达到305 例（占总人数80% 。）。结果，和 对照药相比，FOLFOX4 组中位生存期有明显优势（6.4 月vs4.9 月，p=0.0425）, FOLFOX4 的治疗降 低了死亡风险达21.5 ％(HR=0.785)。尽管对该结果存在统计学上的争议，但对于不可手术切除， 不适合局部治疗的人群来讲，中位OS 延长1.5 月有明确临床意义。并且，该研究中以中国人群作 为试验主要人群（占76% ），并预先设定以国家为分层因素进行亚组分析。中国人群先期和后续 的历次分析中，无论是主要终点还是次要终点，均显示试验组优于对照组。该研究中对照组生存 时间与以往索拉非尼亚太人群研究中安慰剂组相似， FOLFOX4 方案的生存时间与亚太人群索拉非 尼治疗组的生存时间相似，也提示了该研究获得的疗效证据的可靠性。           安全性方面，FOLFOX4 方案目前已经广泛用于消化道肿瘤的治疗十余年，积累了丰富的临床使 用经验，安全性可控。2011 版卫生部颁布《原发性肝癌诊疗规范》专家共识中已基于临床经验推 荐该药用于HCC 治疗。在EACH 研究中，观察到的安全性数据与FOLFOX4 以往用药经验一致，没 有发现新的不良药物反应。           总体上，基于当前肝癌在中国的临床实践和需求的急迫性，EACH 研究中证实的明显的生存获 益，尤其是来自中国人群的数据，以及其它含奥沙利铂方案的临床研究结果，并经专家咨询会议 讨论，给予批准本品增加新适应症的申请，