MDR1遗传多态性和探药剂量的选择对P-糖蛋白功能影响.pdfVIP

MDR／遗传多态性和探药剂量的选择对P一糖蛋白功能的影响 徐萍，涂继莹，李焕德奎。中南大学湘雅二医院临床药学研究室(湖南长沙人民中路139#， 410011) 对P一糖蛋白功能的影响。方法21名14DRl基因分型明确的志愿者参加了本试验。在3个不同的周 期分别口服0．25=8、0．5岖或者0．75rag的地高辛后，采集受试者服药前及服药后10、20、40、 60、90、120、150、180和240分钟的静脉血4mL．地高辛药动学数据采用DAS软件计算。结果在 将受试者按照SNPs分别分组后，尽管三个剂量组内的野生型纯合子体内的地高辛AU艮“C。和 Tmax值要稍低于突变型纯合子，但都没有统计学意义(pO．05)；而在将受试者按照单倍体型分 组后发现，在O．25 于TTT_TTT个体，但在0．5和0．75mg剂量组内并没有发现这种差异的存在．结论相对于SNPs 来说，I,fDRl单倍体型能够更好的预测P一印功能的差异，0．25mg的地高辛可能更适合作为评价P_ 糖蛋白功能的探药。 关键词tMDRl、ABCBl、甲基化、表观遗传学、遗传多态性、地高辛 P一糖蛋白(P-glycoprotein，P_gp)，又称为的底物，同时它还可诱导器官移植患者P-印的表 resistance 达n”．因此，以他克莫司作为模型药物就更难以排 多药耐药蛋白(multidrug protein， 如R)，是由人类多药耐药基因肋灯(即删)编除P-印以外因素的影响．(3)P-印转运能力具有 码的一个磷酸化和糖基化的跨膜外向转运蛋白，现 可饱和性特点，体外研究已经证实当P一卯转运能 统一命名为ABCBl．其底物范围非常广泛，包括许力达到饱和时，其他转运体也可能参与转运，所以 多类临床常用药物。有趣的是，很多药物既是P一印 存在过大探药剂量掩盖P一卵作用的可能“¨日．(4) 的底物，同时也是药物代谢酶尤其是CYP3A4的作其他未知因素的影响。 用底物“1。但这两者的作用底物并不是完全重叠的， 因此，本研究的目的就是以地高辛为模型药 如咪达唑仑和硝苯地平只通过CYP3M代谢，并不物，观察在地高辛不同剂量水平下，肋眦SNPs、 经过P—gp转运；反之，地高辛、非索非那定和他 单倍体型对P-gp功能的影响。 林洛尔则因为在体内几乎不经CYP3A酶代谢，是得1材料与方法 到公认的P一韶探药拉’． 1．1主要试剂及仪器 地高辛片由杭州赛洛菲一民生制药有限公司生 Hoffmeyer等首次报道：与3435TT型个体肠道 lI 内P一印的低表达相一致的是，TT型个体的地高辛 产(批号：092)，地高辛检测试剂盒(Digoxin 稳态血浆浓度高于cc型个体，这与他们肠道MD旧1-5873；批号：417300100)、校正液、质控液和稀 释液均购自美国雅培公司(Chicago，USA)．移液 的mRNA表达水平也是相一致的口1。随后，JolmeHl、 5417C／R) Verstuyft¨1和Kurata哺1等进一步证实了Hoffmeyer器及台式高速(冷冻)离心机(Centrifuge 等关于C3435T突变等位基因对地高辛体内药动学均购自德国Eppendorf公司． 1．2试验对象 的影响。然而，Gerloff等却发现携带3435T和 3435C等位基因的白人个体间地高辛水平没有差异 21名(男13名，女8名)MDRl基因分型结果 ‘”．而Sakaeda协1和Horinouchi刚等还发现：事实上，明确的受试者志愿参加了本实验．这21名受试者 携带3435T的日本人体内地高辛的AUC更低，这与均为中南大学湘雅医学院的在校学生，彼此间无血 缘关系，平均年龄为22(20’25)岁，平均身高为 Hoffmeyer等的结果正好相反．另外，对P-卯其他 底物(如非索非那定、他林洛尔、环孢索和他克莫