表观遗传药理学和药物反应个体差异.pdfVIP

Bulletin2009 ·981· 中国药理学通报ChinesePlmrmacdogical Aug；25(8)：981-4 ◇讲座与综述◇ 表观遗传药理学与药物反应个体差异 范岚，王果，涂江华，周宏灏 (中南大学临床药理研究所，湖南长沙410078) 968．1 中国图书分类号：R-05；R 文献标识码：A文章编号：1001—1978(2009)08—0981—04表观遗传学因素对药物代谢和反应的影响。 摘要：随着遗传药理学和药物基因组学的不断发展，人们逐 1 DNA甲基化 渐发现药物反应的个体差异不能够完全用基因的遗传多态 DNA甲基化是甲基基团通过DNA甲基转移酶结合胞 性来解释。表观遗传药理学应运而生，从表观遗传学的角度 嘧啶的GC岛，生成甲基化胞嘧啶的DNA共价修饰方式。 来研究遗传因素与药物治疗的关系。许多药物代谢酶、转运 CpG岛是真核生物转录起始区域的一段富含GC的序列，其 体、转录因子、药物靶点以及核受体的编码基因均受到表观 甲基化可以调控基因转录的效率，使基因转录失活，被认为 遗传学因素的调控，为临床上药物反应产生个体差异以及化 是反映细胞内DNA转录状态的重要表观遗传学标记。甲基 疗耐药等提供了新的解释。本综述总结了近年来表观遗传 化胞嘧啶能够通过直接和间接的方式阻止转录因子的结合。 药理学领域的最新进展。 其中间接的方式是通过聚集甲基化-CpG-结合蛋白和其它造 成染色质关闭结构的染色质重塑酶，从而阻碍转录因子与之 关键词：表观遗传药理学；药物反应个体差异；药代动力学； 结合…。DNA甲基化能够影响许多基因的表达。 DNA甲基化；microRNAs；组蛋自修饰 1．1 DNA甲基化在药物代谢和转运个体差异中的作用 细胞色素P450(CYP)酶在人体内的表达呈现出较大的个体 遗传药理学(pharmacogenetics)是研究临床药物治疗中差异，这些酶的遗传多态是造成上述差异的重要原因(ht- 个体反应差异的遗传学因素的学科，认为遗传多态性可引起 不同个体在服用药物时的药理学及毒理学的不同效果，从而 也能够影响CYP酶的表达。 引起药物治疗效果的差异。基因组中的遗传信息可以分为 Nakajima等旧1发现用组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑 两类：一类是DNA序列所决定的遗传信息，另一类是不包含 菌素A和转移酶抑制剂5·氮杂2-脱氧胞苷处理MCF-7细 DNA序列改变的基因组修饰中所包含的遗传信息。近年来 胞和HeLa细胞后，CYPl的基因表达明显增加，并能够明显 研究发现…，药物反应间的个体差异与遗传异质性密切相 被2，3，7，8-四氯苯二恶英诱导。据报道，吸烟与CYPlAl的 关，但是却不能完全用DNA序列的变异来解释。表观遗传 表达密切相关。研究发现，33％重度吸烟者、71％轻度吸烟 就是DNA序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改 者和98％不吸烟者的肺组织中，CYPIAl有完全或部分的甲 变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其它可遗传物 基化(在nt-l，4ll和nt—l，295之间)。戒烟后仅1—7d后， 质发生的改变，即基因型未发生变化而表型却发生了改变。 甲基化水平明显升高，可能解释了为什么CYPtAl在吸烟者 这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递，包括了 中的表达较高HJ。CYPlA2的表达能够被吸烟诱导，并受饮 DNA和组蛋白的共价修饰，围绕核小体的DNA包装，染色食影响，表现出明显的个体差异，但并不能用CYPlA2基因 质折叠及附于核基质和非编码RNA(如microRNAs)等。越 的遗传多态性来解释。研究发现HJ，CYPlA