马兜铃酸I与马兜铃酸II肾脏致突变作用比较研究.pdfVIP

马兜铃酸I和马兜铃酸II 肾脏致突变作用比较研究 邢国振 栾洋 任进1 (中国科学院上海药物研究所 药物安全性评价研究中心) 摘要 目的：含马兜铃酸（AA ）中药在一定范围内仍被大量使用。AAI和AAII是AA 的两个主 要成分。目前马兜铃酸肾病（AAN ）的研究主要集中于AAI ，AAII在其中的作用并不明确， 容易被忽视。而AA是较强的致突变原和致癌原，AAI和AAII体内致突变作用强弱关系也不 明确，AAII可能在致突变和致癌方面起着更主要的作用。因此本研究应用gpt delta 转基因 小鼠比较AAI和AAII 肾脏致突变作用，为含AA 中药材的临床应用提供参考。方法：AAI和 AAII致突变作用比较，实验采用♂gpt delta 转基因小鼠，AAI和AAII分别给予1 mg ·kg-1和5 mg ·kg-1 两个剂量（ig ），对照组小鼠给予1%NaHCO ，每周 5 次，连续给药 6 w ，第 7 w 3 为表达期，第 8 w 处死，取肾脏检测突变率；AAI/II-DNA加合物形成，实验采用♂gpt delta 转基因小鼠，设5 mg ·kg-1 剂量（ig ），连续给予2 d ，最后 1 次给药 24 h 后处死，取肾脏 用LC-MS/MS检测AAI/II-DNA加合物；AAI和AAII组织分布，实验采用1 mg/kg和5 mg/kg两 个剂量（ig ），利用HPLC检测30 min和60 min小鼠血浆和肾脏中AAI/II原型和还原产物含量。 结果：肾脏AAII-DNA加合物生成量要高于AAI(p0.05) ；gpt delta 转基因小鼠肾脏突变率随 着AAI和AAII剂量增加而增高（p0.05 ）。相同剂量下，AAII 引起的肾脏突变率高于AAI ； 在5 mg ·kg-1 时，AAII 引起的肾脏突变率明显高于AAI （p0.05 ）；AAI和AAII 组织分布，1 mg ·kg-1 ：AAII血浆浓度，肾脏浓度在30 min 时是AAI 的7.2倍和35.0倍，60 min时已检测不到 -1 AAI ；未检测到还原产物马兜铃内酰胺I （ALI ）和马兜铃内酰胺II （ALII ）。5 mg ·kg ：AAII 血浆浓度，肾脏浓度在30 min和60min 时是AAI 的4.4 ，31.5倍和7.7，8.8倍。ALII 的肾脏浓 度在30 min和 60 min 时略高于ALI ，但统计学无差异。结论：相同剂量下，AAII诱发小鼠 肾脏突变率高于AAI ，不同的代谢途径造成的组织内浓度不同是AAII 引起肾脏突变率高于 AAI 的主要原因；含AA 中药临床应用时要考虑AAII 的含量。 关键词 马兜铃酸 DNA 加合物 致突变 转基因小鼠 1 作者简介：邢国振（1980-），男，博士研究生，研究方向为药物毒理学；任进（1958-），女，研究员，研 究方向为药物毒理学。 通讯作者 E-mail ：jren@ ，Tel ：0212012 基金项目：国家973 项目（2006CB504701 ）；国家科技部重大专项“重大新药创制”（2008ZX09305-007 和 2009ZX09501-033 ）；国家自然科学基金） Comparative Study of Aristolochic Acid I and Aristolochic Acid II in Mutagenesis in Kidney by Using Gpt Delta Transgenic mice Guozhen Xing ,Yang Luan , Jin Ren Abstract OBJECTIVE: Chinese traditional medicine cont