细胞色素P4503A亚族参与的药物代谢及其异常表达的意义.pdfVIP

维普资讯 ShanghaiMedJ，2008。Vol31，No6 · 综 述 · 细胞色素 P4503A亚族参与的 药物代谢及其异常表达的意义 许恪淳 张萍 姚 晓虹 细胞色素 P450(cytochromeP450，CYP450) 肝内CYP450决定 的。CYP3A代谢 的药物主要 是广泛存在于生物体内的一类含血红蛋 白和硫羟 有硝苯地平 、红霉素、特非那丁、咪达哇苯妥英 、美 基的蛋白，是体内代谢转换的主要酶系。CYP450 替沙仑、皮质激素、环孢霉素、地西泮和嗅派醇酮 存在 于人体细胞 的微粒体 中，主要是肝细胞 。 等；CYP3A的诱导剂主要有苯妥英、美替沙酮等 ； CYP450的蛋 白编码有 55个基因，29个是假基因 其抑制剂主要有红霉素 、咪康唑 、特非那丁、咪达 (psuedogene)。CYP45O有许多亚族，其 中最主要 唑仑、维拉帕米和萘法唑酮等。 是 CYP45O3A亚族 (CYP3A)，占肝细胞 CYP450 1．2 CYP3A 亚型与药物代谢 抗肿瘤药物是 的30 ～60 。人类 CYP3A有 4个亚 型，但只 CYP3A作用的底物 ，不同亚型的作用底物相互重 有编码 CYP3A4、CYP3A5和 CYP3A7的酶具有 叠 ，但 cYP3A4常比CYP3A5、CYP3A7表现出较 活性 ，这些酶可 以参与结构不 同的外源性 物质 的 高 的特异性 ，CYP3A 酶可以代谢现在 市场上约 代谢 ，CYP3A酶参与致癌物质的激活和代谢 ，并 5o 的药物。个体 问CYP3A活性 的差异常表现 可以代替市场上大部分的抗肿瘤药物。不同种族 在它们在药代动力学方面 的差异 ，以及对不同药 人群 CYP3AmRNA在肝细胞中的表达也不同，可 物代谢的影响。个体间CYP3A活性的差异与环 能是由于不同种族人群肝细胞 中对CYP3AmRNA 境因素或抑制 ／诱导 CYP3A酶的药物有关。 表达的调节机制不同。Yamaori等 研究 了 日本 虽然 目前市场上经 CYP3A代谢 的药物大部 人和 高加 索 人肝 细胞 CYP3A 的表 达，日本人 分是通过CYP3A4介导而代谢 的，而 CYP3A5在 CYP3A4、CYP3A5和 CYP3A7的 mRNA表达量 药物代谢中也有重要作用 ，它对大部分药物的代 分别是高加索人的 3、2和 2倍。CYP3A 常存在 谢速度较其他亚型快 。但CYP3A5的表达与否对 突变体 (mutant)，如 CYP3A4*1、CYP3A5*3、 咪达唑仑、环孢素 、硝苯地平和紫杉萜 的代谢无明 CYP3A5*6和 CYP3A5*7等，在高加索人种 中 显影响。CYP3A4和 CYP3A5虽然作 用 的底 物 常出现CYP3A5*1和 CYP3A7*1A／*1。 相互重叠，但它们之间的活性 区域和结构有所不 同。Huang等 对 CYP3A4和 CYP3A5作 用的 1 肝细胞 CYP3A及其亚型参与药物代谢 8种不同底物的研究发现，这两种酶作用于底物 的活性中心不同。CYP3A5催化咪达唑仑羟化及 1．1 CYP3A 与抗肿瘤药物的代谢 CYP3A参 利多卡因脱 甲基作用分别是 CYP3A4的 3．0和 与抗肿瘤药物的代谢主要在肝细胞 内进行 。其机 1．4倍，催化右美沙芬的N一脱 甲基作用、卡马西平 制主要分为以下 3种 ：①