非酒精性脂肪性肝病中药新药临床研究几个关键问题的探讨.pdfVIP

因此，新药的临床也可定位在减肥降脂等纠正脂代谢紊乱上。 3、保肝抗炎：在NAFLD疾病进展中，NASH是其关键环节，一旦疾病进展至NASH则预后不佳， 易于进展为肝纤维化、肝硬化而致终末期肝病。因此，目前临床上针对NASH的防治也如火如荼展 开。由于NASH存在着不同程度的肝损伤及炎症反应，保肝抗炎药物的使用可有效治疗肝炎，预防 肝纤维化。因此，中药新药也可定位在保肝抗炎上。 4、改善证候：传统医学治病特色是辨证论治，因此，NAFLD新药也可以定位于改善其常见的 临床证候上，如肝郁脾虚证、湿热蕴结证以及痰瘀互结证等。一般对于中药复方新药来说，即使临 床定位于其他方面，其证候改善的疗效观察也是必不可少的。 (二)试验分期研究重点 新药临床试验是指任何人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验 药物的作用、不良反应及戚试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效和 安全性。临床试验是一个循序渐进的过程，一般分为I一Ⅳ期。从而“由表及里、由浅入深，由知 之甚少，到知之甚多”逐步深入、逐步全面认识药品对人体的作用；从安全研究入手，逐步丰富对 药品代谢、使用效果、适应病症、使用方法的认识，有利于保障临床试验的安全性，使临床研究符 合伦理。新药临床试验分期以前面小规模的试验获得的结果支持后续的开发决策和大规模试验的方 法，有利于开发决策的科学性和临床研究的经济性。 1、I期临床试验：在I期临床试验中安全性指标的设计是关键，除常规的安全性指标外，应 根据NAFLD药物的前期毒理学研究结果、剂型特点和可能作用环节设置特异性的观察指标。由于 NAFLD患者主要表现为肝功能、血脂的异常，所以在I期临床试验中可将肝功能、血脂作为观察指 标。 2、Ⅱ期临床试验：由于药物研究背景、研究基础及类别等不同，NAFLD新药Ⅱ期临床试验的 目的可以对其合理用法用量、适宜人群、适应症，证候、‘有效剂量、作用点及效应等参数进行探讨。 本期临床试验可设计不同剂量组(大、中、小剂量组)探讨量效关系，设计不同剂型(汤剂、片剂、 丸、散、胶囊等)，明确最佳有效剂量及剂型；设计安慰剂，饮食运动干预对照组探讨中药的净作 用效应；设计NAFLD疾病不同进展阶段，中医证候给药来探讨不同病程瑚圣候对疗效的影响，明确适 宜人群和适应症等。例如，NAFL阶段一般患者无明显临床症状及血清学的异常，疾病进展较为缓 慢，而NASH阶段则一般伴有血清学等实验室指标的异常，需要及时治疗，故在NAFL阶段可选择安 慰剂或者饮食运动方案作为对照组，明确药物的净作用，以及饮食运动疗法的预防作用；而NASH 阶段则需选择具有治疗作用的阳性对照药物进行研究，以明确药物的治疗作用。但是在临床研究中 发现，由于NAFL患者无明显症状及血清学等实验室指标的异常，对本病不重视，因此不愿接受或 者不重视治疗；另外，由于饮食运动疗法需要每日记录饮食运动卡以及完成一定的运动方案和控制 饮食，对于工作繁忙的中青年患者来说配合度较差，因此需要临床研究者耐心地指导患者，反复对 患者进行有关本病的宣教，使患者认识到饮食运动对自身疾病的重要性，使患者更好地配合。 3、Ⅲ期临床试验：在分析Ⅱ期临床试验所获数据的基础上，Ⅲ期临床试验应确认试验药物对 目标适应症和人群是有效安全的，并设计具有足够样本量的多中心随机盲法对照试验，如阳性对照 试验以比较其临床优势。但是由于NAFLD患者一般无明显临床表现，不为患者所重视，故临床病例 收集存在较大困难，样本量难以达到要求；此外，目前临床上治疗NAFLD的中成药佰药不多，选 择较为合理的有效阳性对照药存在一定难度。因此在临床上，为了获得足够的样本量，可以在体检 中心、各医院B超室及消化门诊设立专台，发现脂肪肝患者即进行筛查，并对患者进行相关宣教， 使患者重视本病，以便获得更多的病例。在阳性药物的选择上，由于缺乏针对性强、有效的药物， 故可选择临床常用的、有效的药物作为阳性对照药进行研究。 ·363· 4、IV期临床试验：本阶段要求严格设计病例入选标准、疗效评价标准、不良反应评价标准， 以及判定疗效和不良反应的各项指标等O本期临床试验存在的最大问题为病例的选择以及如何制定 合理的疗效评价标准。有关解决方案可详细参考下一节新药临床试验设计要点。 二、新药临床试验设计要点 临床试验方案设计科学、合理，是保证临床试验结论可靠的前提。在NAFLD的临床试验中，值 得重点关注的技术问题包