难治性丙型病毒性肝炎的机制研究进展.pdfVIP

病毒载量高(病毒载量2x106拷贝／m1)；合并肝硬化、胰岛素抵抗或II型糖尿病的慢性丙型肝炎患者。 近年来关于难治性丙型肝炎的机制研究逐渐成为热点，本文将就难治性丙型肝炎的机制研究作一综述。 1宿主因素 患者自身免疫系统两条途径来实现的。巧N一Ⅱ是通过一个可以产生抗病毒蛋白的信号通路来实现抗病毒作 用的，目前已经发现有数个抑制性通路可以负性调节IFN．n信号级联激活系统，这可能与难治性丙型肝炎 的发生机制有关。 1．1细胞信号转导抑制子 在已知的抑制性通路中细胞信号转导抑制子(SOCS)家族的抑制作用是研究最多的，也是IFN一稚号 和CIS蛋白被快速诱导并负反馈调节细胞因子初始信号从而调节其自身的诱导，SOCS4-7的功能尚未可知。 病毒功能【1．zJ。 12蛋白酪氨酸磷酸酶 除了SOCS之外，还有一个被称为蛋白酪氨酸磷酸酶(胁)的蛋白家族在负性调节IFN．仅信号系统中 也扮演着重要的角色。最近发现，细胞核明田是一个在细胞核内负责活化信号转导及转录激活因子l 系统的作用b．41。据报道哺乳动物基因组所编码的ms多达2000种，其中大部分还没有被鉴别，因此，在 要进一步探索。 13干扰素a受体 体表达的下调可以导致IFN．a的治疗失败。大量临床研究显示，高水平的IFNARlmRNA和IFNAR2cmRNA 与IFN-ct治疗HCV的持续性应答率有关【5】。一些表达高水平IFNARmRNA的患者之所以持续性病毒应答率 低可能是因为其它原因(病毒或宿主因素)抑制了吲．a信号系统和疗效。虽然临床证据表明IFNARImRNA 和IFNAR2c mRNA可以较好的预测砸N．a抗病毒应答情况，但是关于IFNARlmRNA和IFNAR2cmRNA的调 节及其蛋白表达情况的研究尚显不足。丙型肝炎患者IFNAR调节机制的研究对预测刀FN．a抗病毒应答率有 所帮助，可以为改进IFN—a抗HCV疗效提供实验依据。 1．4肿瘤坏死因子Ⅱ 包括酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化在内的肝病都高表达TNF-ct。在病毒性肝炎患者血清、单核细胞 和肝脏中发现n眼濠达水平升高，有证据表明，高水平的TNF-G，在慢性HCV感染和抗病毒治疗的低应 答中发挥着重要的作用【6】，经IFN．n治疗后无应答者肝脏和外周单核细胞中rINF．Q水平明显高于应答者[71。 IFN—a信号系统。 1．5白介素10 几一10是一个具有抵抗炎症和免疫抑制活性的多功能细胞因子。几．10没有直接的抗病毒活性，但是几．10 负性调节作用也可能是通过诱导SOCS和抑制T细胞增殖、主要组织相容性复合物的表达和几．2受体的表达， 从而抑制刀附．a信号系统来实现的。一些研究检测了Ⅲ．10启动子的多态性与IFN．a抗HCV疗效之间的关系， 论之所以存在争议有可能是由于患者种族、受试者数量和对部分或完全应答的定义不同导致的。因此，几．10 效之间联系的研究有待进一步探讨。 1．6白介素1 现象在猴肝实质细胞、人成纤维细胞、二代肝癌细胞和人原代肝细胞中都被证实。此外，有报道在IFN．Ct 治疗后完全应答的患者外周单核细胞自发产生的Ⅱ，lp显著降低，这表明在慢性丙型肝炎患者中高水平的 几．1B可以抑制IFN．a的抗病毒作用，这种抑制作用可能是通过抑制Sm盯1的活性介导的。 1．7干扰素丫 相似，然而IFN-丫几乎没有抗HCV和HBV的作用，临床上不推荐作为慢性病毒性肝炎的治疗药物。有若干 治疗之前应用IFN-7产生辅助治疗作用的患者，在慢性HCV患者中比例较低，这种辅助治疗作用是通过改 患者肝内Thl细胞因子、11．-2和IFN-7 毒疗效的影响存在争议性和不确定性，有待进一步的研究。 1．8自介素8 在体内都可以直接抑制刀FN．Q的抗病毒作用，无应答患者几一8的升高在一定程度上可以导致HCV对IFN．a应 答的降低，其具体机制可能是HCV的NS5A蛋白可以诱导11．-8的表达。 2病毒因素 2．1干扰素敏感性决定区 最有可能与干扰素抵抗有关的片段【l71，研究表明，NS5A蛋白在HCVRNA的复制过程中扮演着重要的角色， 日本人群中，NS5A的特定区域的遗传异质性与抗病毒应答密切相关，这个区域被称为干扰素敏感性决定 果与欧洲和美国的研究相矛盾【18‘1 91。一个包括655例日本患者和525例欧洲患者的地域差异性偏态研究表明 有关系。 2．2PKRBD 的研究通过多元分析发现PKRBD区的突变位点多于4个是干扰素a与利巴韦林联合治疗达到持续性应答和 早期应答的独立相关因素，然而也有一些研究没有发现这种相关性田J，原