10.激素(药物化学).ppt

－40年代，从薯芋皂甙元半合成 甾体药物的基本骨架   甾体化合物命名规则： 炔诺酮 雌激素是一种女性激素，主要由卵巢分泌产生，另外胎盘，肾上腺皮质和男性的睾丸也能产生少量雌激素。 雌甾烷母核（18-甲基） A环芳构化 雌二醇体内代谢失活途径 延效： 3和/或17位酯化和醚化 前药原理 口服： 17 α 引入乙炔基 延效、口服： 尼尔雌醇 雌激素活性小于炔雌醚 –口服一片5mg可延效一个月 –药物进入体内后缓慢地进行脱烷基， 产生3-羟基后发挥作用 我国开发 结合雌激素 由孕马尿中提取，以雌酮硫酸单钠盐、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份（分别占50-63%及22.5-32.5%） 尚存在少量17α-雌二醇、17α及17β马烯雌酚及它们的硫酸酯单钠盐 （二）非甾体雌激素 雌激素结构活性的基本要求 Schueler（1946年）提出??刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm，分子宽度应为0.388nm 人工合成雌激素主要是二苯乙烯类化合物 制剂 口服有效，多制成口服片剂应用,也有将它溶在植物油中制成油针剂 己烯雌酚丙酸酯及己烯雌酚磷酸酯和它的钠盐 前者作为长效油剂。后者主要用于前列腺癌 –癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的Diethylstilbestrol，提高药物的选择性 –钠盐可制成静脉注射剂 雌激素结构活性的基本要求 构效关系 雌激素的副作用 常见恶心、食欲不振，早晨较常见。从小剂量开时，逐渐增加剂量可减轻反应 剂量过大会加速骨骺闭合，抑制青年患者的骨骼发育 大剂量服用雌激素超过一定时间，由于反馈作用，抑制性腺垂体释放促卵泡素，导致抑制排卵 长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血 （三）抗雌激素（三苯乙烯类） 氯米酚： 卵巢，治疗不孕症 他莫昔酚：乳腺，用于治疗雌激素依赖型乳腺癌 雷洛昔芬：骨骼，治疗骨质疏松 类似物-雷洛昔芬 选择性雌激素受体调节剂 在雌激素的一些靶组织中具有激动雌激素效应，在雌激素的另一些靶组织中具有拮抗雌激素效应。 1、雌二醇 【性质】 1、为白色结晶性粉末，不溶于水。 2、和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色。 3、本品的氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。 【用途】治疗卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病 【结构】1、反式有效 2、 酚羟基酸性 【性质】1、为白色结晶性粉末。 2、本品的稀乙醇溶液，加三氯化铁溶液，生成绿色配合 物，缓缓变成黄色。 3、与醋酐、无水吡啶一起加热反应，生成二乙酰己烯雌酚。 【用途】 1、同雌二醇，口服有效，活性高 2、应急事后避孕药 雌激素拮抗剂 3.枸橼酸他莫昔芬 三、雄性激素和蛋白同化激素  雄性激素由睾丸间质细胞合成和分泌，少量由肾上腺皮质、卵巢和胎盘分泌，具有雄性活性和蛋白同化活性。?? 蛋白同化激素–促进蛋白质合成，减少蛋白质分解，并促进肌肉发达，体重增加。促使钙、磷元素在骨组织中沉积，加速骨钙化，促进组织新生和肉芽形成，促使创伤和溃疡愈合以及降低血液胆固醇等生理作用。 作用:雄性化作用，蛋白同化作用， 抗雌激素作用 ?促进男性性器官及副性征的发育、成熟 ?蛋白同化作用 促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及 蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加 ?抗雌激素作用,抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功 治疗子宫功能性出血 蛋白同化激素的主要副作用 雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用– 雄性活性的结构专一性很强 对睾酮的结构稍加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加（如19去甲基??A环取代??A环骈环等修饰） –未能得到无雄性活性的药物 （一）雄性激素 【改造】 1、延效：C17 –OH成酯（前药） 2、C17引入α–CH3，成甲睾酮,位阻作用,可口服 苯丙酸诺龙 17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮- 3 -苯丙酸酯 用途:为最早使用的同化激素 有男性化倾向及肝脏毒性副作用 （2）A环取代、A环骈环 特点：弱雄激素，兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用 （作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，降低体内雄激素水平，抑制子宫内膜内膜及异位子宫内膜组织生长。） 用途：治疗子宫内膜内膜异位，纤维性乳腺炎，性早熟等 蛋白同化激素 雄