单核苷酸多态性对甲氨蝶呤耐药体内转运影响.pdfVIP

中青年药师论文 第2l届伞困儿科药学学术会议 单核苷酸多态性对甲氨蝶呤耐药体内转运影响 陈秀娟 李智平(复旦大学附属儿科医院药剂科，上海201102) 性葡萄胎、头颈部肿瘤、骨肿瘤、白血病脑膜脊髓浸润、肺癌、生殖系统肿瘤及肝癌。肿瘤细胞对MTX的 耐药是目前化学治疗失败、疾病复发的一个重要原因。根据耐药谱不同，可分为原药耐药(primarydrug resistance，PDR)和多药耐药(multidrug 研究主要有以下几个方面：白血病细胞对药物的摄入减少；细胞对药物的外排增加；白血病细胞凋亡相关 通路改变；药物作用的靶分子改变：药物代谢酶活性增强；DNA修复机制增强。而膜转运蛋白的过度表达 使细胞内药物排出增多被认为是最重要的一种耐药机制。 carrier reducedfolate MTX及叶酸进入细胞内主要通过人还原叶酸载体1(human 1，hRFCI)。MTX 进入肿瘤细胞后，可直接抑制二氢叶酸还原酶(dihydrofolate 成酶(folypolyglutamate 磷酸核糖焦磷酸氨基转移酶(phosphoribosylpyrophosphate riboneucleotide 核菅甲酰转移酶(glycinamide 变为MTX，肿瘤细胞通过ATP结合盒膜转运蛋白超家族(ATP—binding 排出细胞，从而降低细胞内药物浓度。MDR基因单核苷酸多态性可影响编码蛋白的表达与功能，从而影响 机体对化疗药物的敏感性。 nucleotide 单核苷酸多态性(single 引起的DNA序列多态性，它是人类可遗传的变异中最常见的一种，占已知多态性的90％以上。SNP可影响 不足，导致疗效不佳；SNP所致的ABC转运蛋白的过度表达可使细胞内药物排出增多从而影响机体对化疗 药物的敏感性。 1 hRFCl hRFCl无关。hRFCl它包含591个氨基酸，12个跨膜区(transmembrane 因RFCI(SCLl9A1)位于染色体21q22．3。RFCl研究最多的多态性位点是RFCl 作者还发现A等位基因与感染及MTX的胃肠道毒性有关，G等位基因与高胆红素血症、呕吐有关，且携带 178 第2l届伞罔儿科药学学术会议 中青年药师论文 A等11：)=基冈的患儿较其他患儿具有更好的预后心1。然而，另有学者认为RFCl80GA与血浆中MTX浓度、不 良反应及疾病预后等等没有关联b3。冈此，目前认为RFCl单核营酸多态性与肿瘤细胞对MTX耐药的关系仍 有争议。 2 ABC转运蛋白超家族 resistanceassociated cancerresistance (multidrug proteins，MRPs)和乳腺癌耐药相关蛋白(breast 从细胞内排出。 有多个SNPs基因位点。 2．1．1 郑静。81研究显示MRPI在初治组和复发组、敏感组和耐药组的急性白血病患者间无明显差别。 2．1．2 h·mol／LVS6．9+4．2 其他患儿的2倍(14．2+12．8 (gender—specific)特征¨0’1¨。而另有关于MTX的药代动力学的研究却并未显示这种特征u引。 2．1．3 MRP3的编码基因为ABCC3，定位于染色体17q22，基因组长度约56836bp，共31个外显子。 对MRP3mRNA的水平无显著影响，对ALL化疗效果亦无影响，然而男孩MRP3mRNA的表达显著高于女孩， 且此结果在急性淋巴细胞白血病的成人亦成立。因此我们推测ABCC3基因可能存在其他多态性位点影响 MTX药效。 2．2 bp，共16个外显子。体外研