叶酸拮抗剂药物基因组学的研究进展.pdfVIP

第2l厢伞周儿科药学学术会议 f‰床药学 叶酸拮抗剂药物基因组学研究进展 0008) 徐康康(南京医科大学附属南京儿童医院药剂科，南京21 frI。酸是一种水溶性B族维生素，作为体内一碳单位的传递体，叶酸在核酸以及蛋氨酸的合成过程中起 着重要的作用，并冈此成为癌症化疗的一个重要作用靶点。叶酸拮抗剂结构与叶酸相似，可党争性抑制叶 酸代i身}酶从而使得肿瘤细胞一碳单位的传递受阻，最终减少DNA以及蛋白质的合成，致使细胞夕E亡。最早 用作抗肿瘤药物靶点的酶是二氢叶酸还原酶(Dihydrofolate (Thymidylate 发挥着重要的作Hj。然而，这些药物的疗效和治疗相关毒性在个体间存在着显著的若异，患者的健康状态、 疾病的严重程度、药物的剂鬣、药物治疗的顺应性等都有可能影响药物疗效的差异，近年米随着药物遗传 学的发展，越来越多的学者认识剑患者的基冈型特征是影响药物疗效差异的重要冈素之一。 1叶酸代谢概况 叶酸(folic folate acid，FA)及结构类似物(如甲氨喋呤)可通过叶酸受体(Human folate 还原性叶酸载体(Reduced 合成酶(Folylpolyglutamyl 性，这种转换同时限制了进入细胞内的叶酸返同到细胞外。而y一聚谷氨酰水解酶(Y—glutamylhydrolase， 衡状况米调节，与叶酸结构类似的药物如甲氨喋呤等在细胞内的水平同样也受FPGS和GGH的调节。 synthase， MS)。而THF可在丝氨酸羟甲基转移酶(Sernine 反应：(1)胸茁酸合成酶(Thymidylate ribonucleotide transfo硼ylase，GART)、氨基咪唑碳酰氨核糖核营酸甲酰基转移酶 (5-aminoimidazole-4-carboxamideribonucleotide reductase， 同时相应的减少在(1)和(2)中5，10—methylene—THF所参与的嘌呤以及嘧啶的合成…。 343 临床药学 第2l届伞固儿科药学学术会议 2 以叶酸代谢酶为作用靶点的药物 等癌性病变以及类风湿性关：1，炎、，银屑病、系统性红斑狼疮等1F肿瘤性疾病的治疗。MTX化学结构与FA相 而进一步增强MTX的细胞毒作tHj。 5一氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5一FU)是一种氟嘧啶类抗癌药，结构与尿嘧啶和胸腺嘧啶相似。5一FU进 限，达到减灭癌细胞的目的。5一FU已J一泛应用丁：各种实体肿瘤的治疗，如大肠癌、胰腺癌、乳腺癌等。5一FU 通常与哑叶酸钙(Leucovorincalcium)联合用药，显示出明显的辅助治疗作用，因为哑叶酸钙增加细胞内 还原型叶酸的水平，从而增强5一FU—TS复合物的稳定性，对TS的抑制作用也就更持久。除了这两类药物外， 针对GART、AICARFT以及SHMT的抑制剂也显示出抗肿瘤活性。 由于叶酸在DNA的合成以及修复中起着重要的作用，体内一些分裂增殖迅速的细胞或组织如骨髓造血 细胞、胃肠道上皮细胞以及皮肤表皮细胞等对叶酸的缺乏会更敏感，所以叶酸相关类抗肿瘤药物主要应用 于胃肠道以及血液系统的癌性病变，但同时也最容易在这些部位产生治疗相关的毒性反应，如恶心、呕吐、 口腔黏膜溃疡、腹痛腹泻等胃肠道反应以及骨髓抑制等。另外肿瘤细胞也可对这类药物产生抗药性，其主 样减少抗癌药的活化。(3)肿瘤细胞与5一FU长期接触后，在翻译水平人量合成TS以抵消5一FU的细胞毒作用； 过了FUdRP所阻断的从dUMP生成dTMP的途径。(5)药物进入细胞的量减少。 3叶酸代谢酶基因多态性研究 象，叶酸代谢