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血管平滑肌KATP通道与心血管病的相关研究近况 　　作者：羊富彬(研究生),李家富　　作者单位：四川，泸州医学院附属医院心内科 　　【关键词】 血管平滑肌,KATP通道,心血管疾病 　　KATP通道 (ATP-sensitive potassium channel，KATP)是Noma 1983年首先在豚鼠的心肌细胞中发现[1]。随后的实验证明此通道广泛分布于神经细胞、心肌细胞、平滑肌细胞、骨骼肌细胞及胰腺Β细胞等多种细胞上，是将细胞能量代谢和生物电活动相耦联的一类重要通道。它的开启和关闭与上述组织的功能关系密切。其分子结构和电生理学特点属于配体门控的电压非依赖性内向整流钾通道。KATP通道按其存在的部位可以分为两类：一是位于细胞膜上的KATP通道 (surface KATP Channel，sKATP);二是位于线粒体膜上 KATP通道 (mitochondrial KATP channel，mitoKATP)。本文综述KATP通道的结构、功能、信号调控机制，重点介绍血管平滑肌KATP通道与心血管疾病的最新研究进展。 　　1 KATP通道的结构与调节 　　1.1 结构 　　sKATP的分子结构早已明确，为四个内向整流亚单位Kir6.x 和四个磺酰脲类受体SUR组成相对分子质量约为950×103异源性八聚体。Kir6.x构成KATP的K+穿通孔道，家族中共有6个亚型(Kir6.1～Kir6.6)。哺乳动物中主要有Kir6.1和Kir6.2亚型，编码Kir6.1的基因长为9.7kb，含有3个外显子，其基因编码定位于染色体12p11.23上，编码Kir6.2的基因长为4.5kb，其基因编码定位于11p15.1上[2]。Kir6.x含有两个跨膜螺旋 M1、M2和一个离子通道形成片段 H5区，具有ATP抑制作用的结合位点，控制KATP通道对K+的选择性，也有ATP感受器的作用[3]。SUR作为通道的调节亚单位，决定着KATP的药理学特性，分为SUR1、SUR2A和 SUR2B三种类型，属 ABC(ATPmdash;binding cassette，ABC)结合蛋白家族的成员[4]。SUR分子由3个疏水结构域 TM0、TM1、TM2，共 17个跨膜螺旋和两个胞内核苷酸结合区 (NBFs)组成，另外还有两个 N连接糖基化位点，若干个 PKA和 PKC磷酸化位点。目前认为 SUR是药物作用的主要靶点，赋予Kir6.2 对磺酰类药物和通道开放剂(KCOs)的敏感性 ，也增加Kir6.x对ATP的敏感性，并使KATP的功能得以完整表达。 　　研究发现人类、犬、大鼠、小鼠等其他种类哺乳动物的正常胰腺组织表达KATP通道的亚基为SUR1和Kir6.2[5]。对大鼠和小鼠的心脏、冠状动脉平滑肌细胞和内皮细胞采用免疫组织化学的方法能检测到Kir6.1亚基的表达。Kir6.2亚基主要在心室肌细胞和内皮细胞表达，在平滑肌细胞不表达。SUR1亚基在心室肌细胞表面有强烈表达，在冠状动脉系统无表达。SUR2亚基主要在心肌细胞和冠状动脉系统表达。在心室肌细胞的T管膜上联合表达Kir6.2和SUR2亚基;在心室肌细胞的肌纤维膜上联合表达Kir6.1和SUR1亚基[6]。敲除小鼠心肌细胞SUR2亚基上的NBD1区即格列苯脲的作用位点，仍能用免疫组织化学、共沉淀和PCR技术证实存在格列苯脲敏感KATP通道，这就说明心肌细胞膜上的KATP通道有不同的种类组合[7]。 　　1.2 KATP通道的调节 　　1.2.1 细胞内ATP/ADP的浓度比 　　胞内ATP对KATP具有双向调节作用，KATP在开放状态下，ATP发挥配基作用抑制通道的开放，而不是通常情况下的ATP磷酸化或水解作用;通道在关闭状态下，ATP与Mg2+结合，恢复通道的开放。ADP对通道既有激活作用又有抑制作用。无Mg2+时，ADP抑制KATP通道，其作用点在 Kir6.x上;在Mg2+和 ATP达≥1 mmol/L条件下，ADP又是KATP的强有力的激动剂，其作用点在磺酰脲受体亚单位SUR的核苷酸结合位点NBFs上，根本机制可能是辅助因子Mg2+介入到了在 NBFs上执行的ATP的水解反应[8]。ATP/ADP的浓度比值对通道的状态有着重要的调节作用，其比值下降通道开放 ，其比值增大通道关闭。因此使通道的活动与细胞代谢相联系。在缺血、缺氧、代谢中毒时ATP/ADP的浓度比值下降，KATP开放，从而介导缺血心肌保护或心肌缺血预适应[9]。 　　1.2.2 细胞内pH 　　细胞内pH值也对KATP具有一定的调节作用。酸中毒时细胞内PH值降低，细胞内H+增加。H+通过改变ATP敏感性而改变通道活性，减轻了对KATP通道的抑制作