浅析阿奇霉素药典标准提高与药品生产工艺的关系.pdfVIP

堕-g塾!，c地!业：堕!型I!，型：!!坠! 尘型!鞋i拯蕉垫l!至筮】!鲞塑!坳83 ·标准论坛· 浅析阿奇霉素药典标准提高与药品生产工艺的关系 付艳杰，孙立权+，范新苑，刘聪，罗爱芹，姚国伟(北京理T大学生命学院。北京lo008j) 中图分类号：921．2 文献标识码：A 文章编号：lo(：)9—3656(2012)一2—83—4 Discussionbetween StandardandPmductiVeProcessof Improved Azithromycin Fu Cong，Luo Guowei(＆^oo』∥f咖Ick眦e，日r∥ng，哪￡扛出e0厂z娩kwlo Yanjie，SunLiqlJan。，FanXinyuan，Liu Aiqin，Yao ∥，＆彬增100081) 近年来，随着新型仪器设备的普及和科研投入 奇霉素生产工艺中的一个重要的中间产物，其含 的增大，我国药物标准的提高工作也越来越深入。 量能够直接反映生产丁艺情况。 《中国药典》中药品标准提高不但减少了原料药、注 《中国药典》2010年版阿奇霉素标准中对上述 射剂等药品中的杂质含量和保证安全用药，而且埘 这些中间产物的含量都进行了规范，并制定了各杂 于药品的生产具有间接的指导作用，对于淘汰老旧 质含量的上限，其中在供注射用制剂的原料中要求 工艺，促进技术革新和工艺改进有不可估量的意义。 单个杂质不得超过0．5％，杂质总量不得超过 本文以《中国药典》2010年版中阿奇霉素的标准提2，0％；在供口服制剂用的原料中要求单个杂质不得 高为例，简要分析药品标准提高与生产工艺的关系。 超过1．O％，杂质总量不得超过4．0％。 1 阿奇霉素的新药品标准 2阿奇霉素的生产中间产物杂质与工艺关系 《中国药典》20lo年版阿奇霉素的药品标 在当前的工业生产中，如图l所示，从原料红霉 准…中，除了采用HPLc法检测药物的杂质含量之素A(R．1)出发，经过肟化、贝克曼重排、6，9一亚胺醚 外，还要求控制4种杂质的含量，包括红霉素A偕 的还原和氮红霉素的甲基化四个步骤，得到阿奇霉 亚胺醚、3’一Ⅳ一去甲基阿奇霉素(R-7)与3一D一去克素J，反应的中间产物分别是红霉索A肟、红霉素 A 拉定糖阿奇霉素(R一8)、阿奇霉素杂质Gx(R19)和6，9一亚胺醚、氮红霉素A。 阿奇霉素B(R．10)，其中红霉素A偕亚胺醚是红 图1所示生产路线是当前生产工艺的主流，也 霉素A6，9一亚胺醚(R-3)和红霉素A9，11一亚胺醚 有采用如图2所示的生产工艺的，也就是从氮红霉 素A出发利用氧化还原法生产阿奇霉素的工艺怕J。 (Rj)的混合物。另外，2007年修订的阿奇霉素 注射液标准口’中除了要求控制3’-AT．去甲基阿奇 氧化还原法工艺的中间产物比图1路线的更加复 霉索、3．O一去克拉定糖阿奇霉素之外，还提出了要 杂，在最终产品中可能会含有这些中间产物杂质，如 控制另外3种杂质的含量，它们是氮红霉素A(R一阿奇霉素37刑一氧化物与碘离子形成的盐等。新版 4)、红霉素A肟(R．2)和阿奇霉素3’一^，一氧化物药典阿奇霉素药品标准中要求控制的杂质包括了在 (R石)。上述化合物结构式见表1。《欧洲药不同的工艺过程中产生的中间产物，因此，新标准能 典》¨一和《美国药典》¨-的阿奇霉素标准中分别要 够满足不同工艺生产的需求。通过对各中间产物含 求控制16种和13种杂质。与欧美药典相比，我国量的限定，新标准间接地提出对每条工艺路线、不同 阿奇霉素药品标准中要求控制的杂质数量并不 工艺条件和复杂工艺改进的要求，限制了工艺条件 多，但是对红霉素A肟这样的杂质含量进行控制， 不成熟或者生产条件控制不良的产品上市，保证了 却是我国药品标准的特色。红霉素A肟是当