基于单靶点的中药活性成分的筛选—以DJ-1靶点在抗帕金森新药筛选中的应用为例.pdfVIP

锤 中国博士后学术论坛(2010) I 大中药产业健康发展战略研讨会 基蠢 2010年12月18日中国北京 论文枭 鲁暂 基于单靶点的中药活性成分的筛选一以DJ．1靶点在抗帕金森新药筛 选中的应用为例 曲伟卜，蒲小平2 北京大学医学部，北京100191 摘要：创新药物的发现是新药研发的源头。而基于靶点的新药筛选则是近年来关注的 热点。中药组分一直被认为是多靶点多机制起作用。但针对多靶点为基础的活性药物成 分的筛选系统设计比较复杂，所涉及的多种机制和多个信号转导通路使得研究工作变得 很困难。论文尝试从单靶点着手，初步建立了一个基于DJ—I为靶点的抗PD新药的筛选 体系。实验从虚拟筛选、体外活性和体内药效验证三个方面着手，首先以石英电子微天 平(QCM)技术进行虚拟筛选，然后建立基于DJ一1为靶点的细胞模型和分子药理模型， 利用该模型对筛选得到的候选化合物进行体外活性评价，最后对具有潜在应用价值的化 合物或组分进行体内药效学的验证。该体系筛选成功率很高，活性候选化合物可达到总 数的30％以上。大大节省了新药开发的周期和费用。 关键词：中药；靶点：新药筛选；帕金森病；DJ-1 目前国际上对于小分子药物的研究已经达到了一个瓶颈。花费了大量时间和资源研 究出来的新药往往只是在药效或毒理方面有略微的改善。如何通过新的途径进行有效研 发，以有限的时间和资金迅速得到高效低毒的创新药物分子是一个非常有意义的课题， 具有广泛的应用价值。 中药在人类防病治病的过程中起着重要的作用。从中药材中发现创新药物分子不仅 是中药现代化中的一个不可忽视的内容，也是国际上新药发现的一个重要的途径。基于 靶点的新药发现是近年来研究的热点。中药作用一直被认为是多靶点、多种作用机制起 作用。但基于多靶点的新药筛选研究体系比较复杂，涉及的研究内容较多，而单靶点由 于作用机制明确，体系建立相对容易，所以在本实验室的研究基础上，本文针‘对DJ一1 靶点，以H中药为研究对象，建立了一个基于DJ．1为靶点的抗帕金森病(Parkinson’S Disease，PD)新药的筛选体系，希望能对中药中活性药物成分的发现提供帮助和启示。 ‘作者简介：曲伟，1978出生，北京大学医学部博士后。目前从事新药筛选、纳米医药和营养与食品卫生方 面的研究工作。E-mail：坐!笪!!坠生!i!!!：!!!!：!!e 蒲小’【，(1956一)，女，博士，教授，博上生导师，主要从事神经药理学研究，，联系电话：(010 E-mail：E!目121堑j婴!：!垫!!!。 Ch】㈣p∞t．DAc妇ic2010 健 PR。CEEDINGS {鲁≈ 帕金森病又名震颤麻痹，是一种常见的中老年人神经退行性疾病，PD的主要病理 DA)能神经 改变为黑质致峦部(SubstantiaNigralcompacta,SNc)多巴胺(Dopamine 元的变性，当神经元变性到达一定闽值，开始出现症状，主要表现为静Jt性震颤、运动 迟缓和肌肉强直，此外还有步忐、姿势异常，认知障碍等症状。其发病原冈与中脑黑质 纹状体内的多巴胺神经元的变性丢失相关。目前PD的确切发病机制还不明确，但已有 多种学说，如：氧化应激学说、环境毒素学说、遗传囡素学说等。氧化应激在帕金森病 的发病机制中具有重要作用。[14 匦词上@鞘譬 f圈。r棼牛嘲一 圈圜一圃 匡影由、 ＼圜 峰@l_豢一