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洋地黄类药物在心衰中的应用 一.常见的洋地黄类药物 1.速效型 西地兰——静脉注射后10-30分钟起效，1-3小时作用达高峰，可持续2-5小时。主要经肾脏排泄。半衰期33~36小时。 2.缓效型制剂 地高辛——口服后0.5-2小时起效，血药浓度达峰时间为2-3小时，获最大效应时间为4-6小时。主要以原形经肾排泄。半衰期为32-48小时。奎尼丁、（口服）氯霉素、红霉素、四环素可使药物浓度明显升高，维拉帕米、胺碘酮、哌唑嗪等也使血药浓度升高。 毒毛花苷K 洋地黄叶 二.洋地黄类药物的作用机制 1.正性肌力作用： A.与细胞膜上Na-K-ATP酶相结合并抑制其活性 B.细胞内Na+量增多，K+量减少 C.胞内Na+量增多后，启动Na+-Ca2+双向交换机制 D.Na+外流增加，Ca2+内流增加。 E.结果是细胞内Ca2+量增加，肌浆网摄取Ca2+也增加，储存增多。 在强心甙作用下，心肌兴奋时，有较多的Ca2+释放；心肌细胞内Ca2+浓度增高，激动心肌收缩蛋白从而增加心肌收缩力。 二.洋地黄类药物的作用机制 2．负性频率作用： A.对慢性心衰患者而窦律较快者尤为明显 B.直接激活迷走神经活性，反射性降低交感神经活性 C.这主要是增敏窦弓压力感受器的结果（心衰时窦弓反射受到抑制） 二.洋地黄类药物的作用机制 3.心脏电生理作用： A.通过对心肌电活动的直接作用和对迷走神经的间接作用，降低窦房结自律性；减慢房室结传导速度，延长其有效不应期，导致房室结隐匿性传导增加，可减慢心房纤颤或心房扑动的心室率 B.通过抑制Na-K-ATP酶，使最大舒张电位减小，接近阈电位，导致自律性增加——提高普肯野纤维自律性 C.由于本药缩短心房有效不应期，当用于房性心动过速和房扑时，可能导致心房率的加速和心房扑动转为心房纤颤；缩短普肯野纤维有效不应期。 二.洋地黄类药物的作用机制 4、对神经内分泌系统的影响 A.可抑制心力衰竭时内分泌系统的过度激活，增加迷走神经的活性，降低交感神经的兴奋性。 B.心力衰竭病人使用地高辛后，肾素活性下降，AngⅡ和醛固酮水平降低；多种血管活性物质如：精氨酸加压素等活性降低；血浆去甲肾上腺素浓度下降；心利钠肽分泌增加，心利钠肽受体的敏感性增加；心肺压力感受器的敏感性得到改善。 三.洋地黄药物在临床的应用史 1542年 用digitalis名（foxglove） 1785年 用于水肿、心衰 200年 的临床应用 目前口服制剂基本为地高辛 三.洋地黄药物在临床的应用史 目前洋地黄类药物使用减少 OPTIMIZE-HF 注册登记 仅30％心室收缩功能下降者住院前用地高辛 仅8％有心衰表现者出院前加用地高辛 三.洋地黄药物在临床的应用史 应用逐年减少的原因 认为地高辛不能降低病死率 对地高辛毒性的顾虑 各类会议极少关注 ACEI. ARB. BB. CRT的强势宣传 没有制药公司的推动 三.洋地黄药物在临床的应用史 洋地黄的使用方法： 旧的观点：把达到最大疗效而不出现毒性反应的状态称为洋地黄化，所需的量即洋地黄化量或饱和量。而且认为除非给足洋地黄化量，不然难以获得正性收缩能作用的效果。 现在观点：洋地黄正性收缩能作用与剂量成线性关系，而非全或无状态。即小剂量洋地黄有小作用，大剂量有太作用，洋地黄中毒有坏作用。洋地黄用到一定剂量，心功能好到一定程度就停止了，再加大剂量也不易提高，只有引起毒性反应。 三.洋地黄药物在临床的应用史 洋地黄的使用方法： 使用地高辛5天后需要监测SDC（血药浓度） 目前认为血药浓度0.7～1.1 ng／ml时药物剂量较为合适，最多SDC不超过1.3ng／ml 肾功能不全患者需要权衡 四.关于地高辛治疗心衰的临床研究 1.PROVED试验：参加试验113例心衰患者(为窦性心律、心功能分级II到III级、左室射血分数0．35的心衰患者)，试验前均服用地高辛和利尿剂，待病情稳定一个时期后随机分为两组：一组治疗不变，另一组停用地高辛改服安慰剂，继续服用利尿剂。观察时间12周。结果显示：安慰剂组运动时间明显缩短，治疗无效者明显增多，心率、体重和血肌酐增加，左室射血分数降低。两组上述指标差别均有统计学意义。 四.关于地高辛治疗心衰的临床研究 2.RADIANCE试验：参加试验178例心衰患者(为窦性心律、心功能分级II到III级、左室射血分数0．35的心衰患者)，试验前均服用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和地高辛，待病情稳定一个时期后随机