阿托伐他汀和过氧化氢抑制血管收缩机理.pdf

中文摘要 中文摘要 背景：动脉粥样硬化是一种最终导致血管壁变硬变厚的血管损伤，高血压 是动脉粥样硬化的主要危险因素之一，而血管功能紊乱是诱发高血压的重要因 素之一。 某些病理条件下，如氧化应激(oxidativestress)，会促使血管平滑肌失去 收缩能力，其本质是血管平滑肌细胞对血管活性物质失去正常的生理反应。长 期的血管收缩功能丧失会致血管僵硬，对血压产生影响。我们的研究初步证实， 过氧化氢(hydrogen 硬；而雷帕霉素(Rapamycin，Rapa)可以减缓此过程的发生。 然而在另外一些情况，血管平滑肌对血管活性物质有比正常情况下更强的 反应性，导致血管收缩过强，血管压力升高，亦对血压产生影响。我们的初步 过抑制血管收缩强度来调控血压的能力。 基于我们的初步研究结果，本论文主要包括两个独立的研究：ATv和H202 各自抑制血管收缩的分子机理。 目的：除了降血脂效应，他汀类(statins)药物的多效性被广泛关注，特别 是其对心脑血管的保护作用，但机制尚不明确。在血管平滑肌细胞，他汀类药 (SRF)的辅助因子，能上调平滑肌特异性收缩蛋白的表达，是平滑肌细胞分化 的关键因子。RheA-ROCK信号通路的激活可直接触发平滑肌收缩，同时也诱导 myocardin基因的表达。因此我们研究他汀类药物的血管保护作用是否与抑制 myocardin的表达有关。 mg／kg／天)5天后，分 方法与结果：C57小鼠腹腔内连续注射ATv(i．P．20 离心脏、胸主动脉及颈总动脉。蛋白质印迹法(Western 及其下游平滑肌特异蛋白SMa．actin和SM22的表达；实时定量聚合酶链反应 (Real-time chain PolymeRase I 中文摘要 因SMa．actin和SM22 的胸主动脉血管环对氯化钾(potassium rtM)孵育90rain前后对KCl和PE的反应。 饿24h后以KCI(60mM)处理细胞24 mRNA表达；这种刺激效应能被 myocardin及其下游靶基因SMa-acfin和SM22 √6州(1“M，10 不能。ROCK抑制剂Y．27632(10 因SMa-actin和SM22mRNA表达的抑制效应，提示RhoA．ROCK通路与之有关。 以Triton (100 rtM)处理的hSMCs的RhoA的法尼基化、胞膜转位及活化均明显降低， 而Meva(300 IlM)可逆转该作用。 第二部分H202通过Rapa敏感机制诱导血管平滑肌收缩抑制 +目的：氧化应激能使血管顺应性降低，在血管老化中扮演了重要角色。Rapa mammalianof 是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(the target 性的抑制剂。而Rapa具有延长小鼠寿命、减缓衰老的作用。因此，我们通过Rapa 研究H202对小鼠动脉血管收缩抑制的机理。 方法与结果：用Myography技术检测小鼠胸主动脉及肠系膜动脉(阻力血 h前后KCl(50 管)血管环暴露在H202(200州)3 mM)和PE(1洲)诱导 rain加入 收缩的变化。H202不可逆性的完全抑制血管环的收缩功能；若提前20 雷帕霉素(20 pM)，血管环的收缩能力被部分保留；蛋白合成抑制剂放线菌素 D(Act D，1州)和基因转录抑制剂环孢素(CHX，10州)不具有保护作用； (1州)能模拟Rapa的保护作用。 蛋白印迹分析法(Western II 中文摘要 化，而该作用能被Rapa部分阻断。