交联稳定的敏感生物可降解聚合物胶束用于抗癌药物紫杉醇的控制释放.pdfVIP

交联稳定的酸敏感生物可降解胶束用于抗癌药物紫杉醇的可控释放 中文摘要 中文摘要 肿瘤化疗给患者带来的毒副作用引起人们极大的关注，为了降低化疗药物的毒副 作用，提高其生物利用度，近年来人们大力开发各种药物载体体系。理想的药物载体 应该本身对生物体有较好的生物相容性，能够在体内长时间循环，能靶向到达肿瘤部 位并快速释放出药物。所以，药物释放技术成为许多强效抗癌药物能否成功应用于临 床的关键。本论文主要对两种纳米载体体系进行了研究。 论文第二章主要讨论了新型酸敏感的、可交联的生物可降解聚合物胶束用于紫杉 醇 （PTX ）的快速释放。我们成功合成了两嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚 （2,4,6-三甲氧 基苯甲缩醛季戊四醇碳酸酯-co-丙烯酸酯碳酸酯）。其疏水链段侧链含有酸敏感的缩 醛键和可光交联的双键。聚合物自组装成胶束后，在紫外光照下发生核交联。实验结 果显示，交联后的胶束在pH 7.4 条件下有着很高的稳定性。但是在pH 4.0 和5.0 的 条件下，缩醛水解的半衰期分别为12.5 小时和38.5 小时。在理论载药量为5 ~ 15 wt.% 时，该酸敏感的、可核交联的聚合物胶束对疏水药物 PTX 的载药效率高达 76.0 ~ 93.2 % 。载药胶束交联后粒径明显减小（17-22 nm ）。体外释放实验中，该核交联的 胶束在pH 7.4 条件下有效地了抑制PTX 的释放，显示了较高的稳定性；但是在pH 4.0 和5.0 的酸性条件下，可以快速的释放出PTX 。在23 小时的时间内PTX 的释放量分 别为90.0 % 和78.1 % 。MTT 实验说明，载有PTX 的交联胶束具有很好的抗肿瘤活 性，在进入细胞后，很快地释放出 PTX ，最终癌症细胞存活率变得很低。交联载药 胶束在RAW 264.7 细胞中孵育24 小时和72 小时后，细胞存活率仅为26.7 % 和9.2 % 。 综上，这种新型的、酸敏感的可交联的生物可降解聚合物胶束在抗肿瘤药物释放领域 有着广阔的应用前景。 在论文的第三章我们设计了主动靶向、核交联、酸敏感三者有机结合的生物可降 解聚合物胶束用于PTX 的包裹和释放。聚合物胶束主要由聚乙二醇-b-聚 （2,4,6-三甲 氧基苯甲缩醛季戊四醇碳酸酯-co-丙烯酸酯碳酸酯（PEG-b-P(TMBPEC-co-AC) ）和半 乳糖-聚乙二醇-b-聚己内酯 （Gal-PEG-PCL ）两种聚合物构成。将上述两种聚合物以 及 PTX 混合后，在水溶液中能自组装形成稳定的，表面具有靶向分子，核内含有酸 I 交联稳定的酸敏感生物可降解胶束用于抗癌药物紫杉醇的可控释放 中文摘要 敏感基团的载药胶束，在紫外光照射下胶束的核发生交联。实验结果表明，这种带有 半乳糖靶向的酸敏感可交联生物可降解胶束经过紫外光照交联后，显示了较高的稳定 性。在用PB 稀释5000 倍以及加入5 倍量THF 破坏的条件下，不会溶解成单链。但 是在pH 5.0 的时候，由于疏水链段的缩醛部分快速水解，使其疏水链段的亲水性大 大增强，可以快速释放其包裹在内的抗癌药物PTX 。48 小时内，该酸性pH 条件下， PTX 的释放量高达82%。MTT 实验显示，含有Gal 配体的胶束和比相应的不含Gal 配体的胶束有着更高的细胞毒性。72 小时后不同 Gal 含量（0%、10%、20% ）的核 交联的酸敏感载药胶束对HepG 2 细胞的半致死量浓度分别是1 µg/mL，0.6 µg/mL 以 及0.1 µg/mL 。这很可能是由于胶束表面偶联的Gal 配体能特异性地识别肝癌HepG 2 细胞。综上，该表面偶联Gal 配体的、核交联的、酸敏感载药胶束具有明显的肝癌细 胞靶向性，在抗癌药物释放领域有着潜在的应用前景。 关键词：生物可降解胶束，光交联，酸敏感，半乳糖，肝靶向，紫杉醇，药物释 放。 作 者：吴亚丽 指导教师：