非核苷类hv-1逆转录酶抑制剂6-萘甲酰基取代hept及6-芳甲酰基、6-（α-氰基芳甲基）取代s-dabo类似物的设计、合成及构效关系研究.pdf

复旦大学理学博士论文 摘要 摘 要 vin瞄，HⅣ)感染 synd舳e)是由人类免疫缺陷病毒(HuIlIanimmIltlodc行ciency 点设计高选择性的逆转录酶抑制剂作为抗艾滋病药物，是目前国内外药物研究开 发的热点之一。二十年来取得了巨大进展。在已上市的22个抗艾滋病药物中， 有14个即属于HⅣ逆转录酶抑制剂。其中，非核苷类逆转录酶抑制剂(№呱!ns) 因具有高效、低毒、高选择性等特点而倍受关注。随着分子模型、计算机辅助药 物设计、X．晶体衍射等技术的进步，NNRTls取得了迅速发展。其中，1-[(2一羟乙 生物为其中较有代表性的两类，它们显示出较好的前景，促使我们对其作进一步 的结构修饰和改造，以期发现新一类的NNRns。 ‘ 本课题组长期致力于闭【v—l非核苷类逆转录酶抑制剂的开发，积累了丰富 的经验，打下了坚实的基础，已经成功设计并合成了一系列高活性的6．萘甲基、 6．萘硫基取代的舰PT及DABO类衍生物，使该系列化合物的开发成为一个颇 具特色的方向，并激发了我们对此进一步研究开发的兴趣。另外，纵观近年来国 内外研究概况，我们发现有关6．位亚甲基碳结构修饰的报道比较少见。因此，我 们认为有关该位置的结构修饰对于构效关系的进一步研究具有较高的潜在意义。 对嘧啶环的6-位亚甲基进行结构修饰，取代为吸电基羰基，以期发现更高活性的 化合物并对其构效关系进行深入探讨。另外，基于Ho酞hls的理论假设可知，将 HEPT类化合物中的6．位的苯环取代为萘环对活性有利。萘环有可能为受体的结 合部位提供额外的Ⅱ堆积作用，还可提供与mv_l l之t的NNBP上的1W188、 研18l等氨基酸残基的芳香性侧链相适应的疏水性相互作用。另一方面，在Ⅳ-l 位引入各种亲脂性的烷氧亚甲基、取代的烯丙基、取代的炔丙基等侧链，以增强 化合物与酶的疏水性相互作用，并且在c-5位引入体积大小不同的烷基(Me，耽 扣Pr)以起协同作用，设计了一系列6．(1．萘甲酰基)取代的新型的}Ⅱ弹T类衍生 物作为目标化合物。 DABO与}玎!PT衍生物在结构和构效关系上的相似性，使得这两类NNRlls 在分子设计中可相互借鉴。基于Hopkills的理论假设以及基于分子对接的复合物 模型研究，我们同样将DAB0s的嘧啶环6．位亚甲基进行结构修饰，引入羰基， 复巨大学理学博士论文 摘要 以期发现更高活性的化合物并对其构效关系进行深入研究。另外，我们在位亚 甲基上引入吸电基氰基，一方面，与将6-位亚甲基取代为羰基相比引入氰基可使 得化合物的柔韧性增强而分子刚性降低；另一方面，两种修饰都有望通过增强 6-位取代基与RT中的富电子的氨基酸残基研188或1弘18l之间的霄叫‘相互作 用而使得目标化合物的活性增强。采用Alnodock程序将目标分子与MKC—442／ HⅣ二lRT复合物中mV-lRT活性腔进行对接，考察了目标分子设计上的合理性， 从而构建了一系列2．烷硫基．5．烷基州芳甲酰基及a，氰基芳甲基)嘧啶吨320．酮 衍生物。其中，对于DABo类化合物该设计从未见相关文献报道，完全由本课 题组第一次提出。 本文成功探索了多条不同路线分别用于合成各系列目标化合物。其中，在 脏PT类目标化合物合成中，将各种取代的巴比妥酸与三氯氧磷反应制得的三氯 嘧啶，进而与甲醇钠作用制得5．烷基_2年二甲氧基．6．氯嘧啶，然后与1．萘乙腈 缩合、氧化、脱保护得中间体5．烷基—“1．萘甲酰基)．-2，4．嘧啶二酮，最后在DMF 中，K《伤催化下分别与各种取代氯代物或溴代物发生烷基化反应即可制得 HEPT系列目标化合物。 在＆Ⅸ也0类目标化合物合成中，首先，由取代的丙二酸二乙酯在醇钠催 化下与硫脲缩合制得各种取代的2—硫代巴比妥酸，然后在氢氧化钠水溶液中与各 种取代卤代物进行譬烷基化反应，进而与1．sCl反应，再与各种芳乙腈缩合，最 后在氢氧化钠作用下脱去Ts保护基，即制得6．m．氰基芳甲基)取代的孓DABo 类目标化合物。将所制得的2．烷硫基．5-烷基-6-(洳氰基芳甲基)嘧啶．4(3脚．酮衍生 物在DⅧr溶液中，60