al离子对au白r3多肽异常聚集的影响及其机理.pdfVIP

摘要 摘要 阿尔茨海默症(Alzheimiers disease，AD)是一种以进行性记忆和认知功能障碍 为主要临床特征的老年痴呆症．神经元纤维缠结(neuroflbrillarytangles，NFTs)是 helical AD的特征性病变。NTFs是由异常聚集的双股螺旋丝(pairedfilament,PHF) 组成。而PHF的主要成分则是微管相关蛋白(microtubule-associated protein．MAP) Tau构成。研究表明，NTFs与AD症具有高度的相关性．因此Tau蛋白的异常聚集 的分子机制，成为了研究AD病理的关键所在。 Binding Domain)，是整个肽链中最敏感的部位。其中对应于第三重复单元的多肽片段R3， 对于Taa蛋白的异常聚集而言，是最易发生的片段。由于R3有最小的自聚集浓度， 因此它具有最大的自聚集可能，也就是说，针对R3性质的研究，对于解释Tau异 常聚集的机理有着特殊的重要性。 铝是在环境中大量存在、日常生活中应用广泛的一种金属元素，一直被认为与 以阿尔茨海默症为代表的老年痴呆症有高度的相关性。值得注意的是，AD症病人 的透析液的铝离子含量普遍达到甚至超过了0．5pmol／L。 考虑到铝对AD症的潜在影响以及Tau蛋白R3多肽的重要性，我们将两者联 合起来，通过观测铝对于R3多肽异常聚集的影响，来迸一步地了解R3多肽片段的 性质以及铝对于其二级结构的影响，进而推测其反应机理。最终的目的是通过对于 R3多肽性质及结构的了解，找出潜在的AD症的治疗方法。 论文的主要内容和结果如下： Electron 镜(Transmission 光实验中我们发现铝离子会促进R3的自聚集，其中不含铝的试样原本有很快的成 核过程，但是加入铝后，抑制了其成核过程，但是最终的成长过程却要比不含铝试 样快很多。透射电镜结果显示，含有铝的试样中形成的螺旋丝其平均直径要比不含 铝的试样螺旋丝粗一些。 2)运用CD光谱检测铝离子诱导下的二级结构的变化情况。随着铝的加入以及增 多，影响了R3片段多肽原有的二级结构，其中的randomcoil结构在不断的减少， 而a-螺旋结构(a-hdix)则不断增多。 3)运用Raman光谱观察铝离子与R3多肽相互作用的情况，推测铝离子影响R3聚 集过程的机理。实验发现：S-S二硫键、酰胺I、酰胺IⅡ以及酪氨酸Tyr和天冬氨 酸Asp的侧链等等都有变化，从而说明铝离子对于R3多肽片段的二级结构及折叠方 式产生作用，进而影响R3分子问的相互作用。 4)根据以上实验数据，结合R3多肽二级结构的预测与分析，进而推测其可能的作 用机理：在R3多肽中加入铝离子后，铝离子凭借其电荷与R3多肽VDLSKV区域 发生了相互的静电作用，打破了原有的“盐键”，使得VDLSKV区域原来的二级结 构发生变化，形成了a-螺旋核心，并以此为核心向两端延伸进行整个肽链的重折叠。 形成了以n．螺旋结构为主，同时含有少量无规卷曲的新的折叠状态。 关键词： 阿尔茨海默症，Tau蛋白，R3多肽，Al，荧光，TEM，CD，Raman 目录 Abstract mentaldeterioration to ADisa manifested progressive bymemoryloss,inability and disturbances，confusion calculate，visu