三株NF-α拮活性真菌的次级代谢产物研究及LJL-035对炎症小鼠的作用初探.pdf

摘要 摘要 肿瘤坏死因子-0【(TNF．u)是由巨噬细胞或单核细胞活化产生的一种细胞因 子，在炎症反应、细胞增殖分化、肿瘤免疫、细胞死亡等多种生理和病理过程中 发挥重要作用。过量表达的n师．0【与其它炎症因子一起作用是导致多种病理损伤， 如自身免疫性疾病，感染性疾病等的原因，所以寻找小分子n师．0【抑制剂，阻断 其过量产生或下游信号通路的传递，能够有效的治疗相关疾病，具有重要的临床 研究意义。 近年来，从深海、极地、盐湖等极端环境中寻找新的真菌资源及从植物内部 寻找植物内生真菌资源是获得新结构和新活性天然产物的重要方式，备受关注。 特殊生境所孕育的特殊真菌，为适应特殊生境而产生的特殊的化学物质往往具有 良好的生物活性和潜在的药用价值。因此，对特殊生境中真菌次级代谢产物的研 究，必将为新药筛选提供丰富、结构新颖的先导化合物。 本论文对三株分离自较特殊生境的有n师．0【拮抗活性的真菌发酵粗提物进 行了次级代谢产物分离纯化，共鉴定40个化合物，其中7个为新化合物，在对部 分化合物进行拮抗n吓．a活性测定的基础上对活性化合物L儿．035进行了动物实 验和基于NMR的血清代谢组学分析研究。 主要实验结果如下： l、从分离自晋江东石晒盐场的菌株4秽厂g讲淞sp．F00685的固体平板发酵的 次级代谢产物中分离并鉴定19个化合物，其中新化合物5个，首次分离自微生物 的化合物1个。 2、从分离自厦门海沧红树林的菌株凡岱∥豇删sp．F00734的固体平板发酵的次 级代谢产物中分离并鉴定10个化合物，其中新化合物1个。 3、从分离自西双版纳地区药用植物粗榧嫩茎的内生真菌么印川耐，凇sp．CM9a 的固体平板发酵产物中，分离并鉴定11个化合物，其中新化合物1个。 4、对所分离到的化合物在L929细胞模型上进行拮抗TNF．0【活性筛选，得到 具有一定拮抗活性化合物4个，其中活性化合物L儿．035的动物实验表明该化合物 能够降低LPS诱导的小鼠血清中TNF．a和IL．1p的水平。 摘要 5、对动物实验获得的小鼠血清进行基于NMR的代谢组学分析表明本论文中 的小鼠炎症模型是可靠和稳定的，实验结果还初步确定了LPs和L见一0035对小鼠 血清中的代谢物的影响。 本论文的研究结果表明：海洋真菌和植物内生真菌能够产生结构新颖、具有 潜在生物活性的化合物：从真菌中寻找以天然产物为化学实体的TNF．0L的小分子 抑制剂是可行的；代谢组学可以为药物筛选、机理和药理等研究提供富有价值的 信息。 关键词：真菌；次级代谢产物；n盯．仅；代谢组学 II Abs仃act ABSTRACT 1、lIllornecrosis producedby f．aCto卜a(n师一a)，aproinnalTllllato巧cyt01(ine aIld aIl roleiIldiVersecellulareVentssuCh neu们pMls，palysimportant macrophages cen ofTNF-a 蠲inna加mation，di缳玎entiation，tumorigenesis锄ddeath．OVe印ressed iIl illnammationand otheraCute isiIⅣolVed reactioIlS．，s0 SyStemic many phaSe tllee虢ctofTNF-ahaSbeen e伍cient diseaSes．