《Reversible acetylation regulates vascular endothelial growth factor receptor-2 activity》.pdf

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2015-11-12 发布于河南
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116 lJournalofMolecularCellBiology(2014)，6，116—127 doi：lO．1O93／jmcb／mjuO10 PublishedonlineMarch11，2014 Article Reversibleacetylationregulatesvascular endothelialgrowthfactorreceptor--2activity AnnalisaZecchin，-，LuciaPattarini，，-，MariaInesGutierrez，MiguelMano ，AntonelloMai， SergioValente，MikeP．Myers，SergioPantano4andMauroGiacca ， MolecularMedicineLaboratory。InternationaICentreforGeneticEngineeringandBiotechno[ogy(ICGEB)，Trieste。Italy IstitutoPasteur．FondazioneCenci．Bolognetti。DipartimentodiChimicaeTecnologiedeIFarmaco，SapienzaUniversita’diRoma，Rome，Italy ProteinNetworksLaboratory，InternationaICentreforGeneticEngineeringandBiotechnology(ICGEB)，Trieste，Italy BiomolecularSimuIationsGrouP。InstitutPasteurdeMontevideo，Montevideo，Uruguay PresentAddress：U932ImmunityandCancer．1ntegrativeBiologyofHumanDendriticCellsandTCellsLaboratory，InstituteCurie．Paris。France 。Theseauthorscontributedequallytothiswork． C0rresDOndenceto：MauroGiacca，E-mail：giacca@icgeb．org ThetyrosinekinasereceptorvascuIarendothe[iaIgrowthfactorreceptor2(VEGFR2)isakeyregulatorofangiogenesis．Hereweshow thatVEGFR2isacet~rlatedinendotheliaIceilsbothatfourIysineresiduesformingadenseclusterinthekinaseinsertdomainandata singlelysineIocatedinthereceptoractivationloop．ThesemodificationsareunderdynamiccontroIoftheacetyItransferasep300and twodeacetylasesHDAC5andHDAC6．WedemonstratethatVEGFR2acetylationessentiallyregulatesreceptorphosphorylation．Inpar- ticular。VEGFR2acetylationsignificantlyaltersthekineticsofreceptorphosphorylationafterIigandbinding，allowingreceptorphos- phory[ationand intraceUularsignaling uponprolongedstimulationwithVEGF．Molecutardynamicssimulationsindicatethat acet~rlationoftheIysineintheactivationIoopcontributestothetransitiontoanopen