新型双脱氧二杂糖环核苷类似物的合成及其的研究.pdf

中文摘要 近年来，核苷类似物作为抗病毒、抗肿瘤药物而受到广泛关注。2’，3’一二 脱氧核苻类似物是一类重要的抗HIV逆转录酶抑制剂。在FDA批准用于治疗 abacavir。但这些化合物都存在不同程度的毒副作用，因而限制了它们在I临床上 的更广泛应用。最近的研究表明，一些3’位被杂原子取代的2’，3’一二脱氧l，3-二杂 糖环核苷(如dioxolane．T，3TC)具有更强的抗病毒活性，同时对组织细胞的毒 性也明显减小，从而成为倍受关注的新药研发对象。本论文将二脱氧1，3．二杂糖 环核苷类化合物的合成研究作为研究方向。论文主要分以下三部分： 1．2’，3’，二脱氧．1，3．二氧杂环类碳核苷的合成 碳核苷是一类特殊的核苷，它的碱基杂环与呋哺糖环是通过C—C键相连，而 不是象天然核苷那样通过c．N键相连。碳核苷较为特殊的结构性能使之表现出较 强的生理活性。因此我们设计合成了一系ylJ2,3’-二脱氧．1，3．二氧杂环类碳核苷。 从价廉易得的原料丙烯酸甲酯出发，以较短的路线合成了2’，3’．二脱氧一1，3-二氧 戊环，然后通过碱基构造法合成了2-[2一(羟甲基)一1，3-二氧戊环一5]一1，3一噻唑-4-酰 胺及2一f2．(巯甲基)一l，3．二氧戊环一5]．1，3一噻唑一4一酰胺；在此基础上以二羟甲基丙酸 (DMPA)和二羟甲基丁酸(DMBA)为原料合成了2’，3’一二脱氧一1，3一二氧六环， 并进而合成了它的一系列结构新颖的碳核苷衍生物。 2．2’，3’一二脱氧一1，3。二氧戊环类氮核苷的合成 咪唑核苷衍生物在生物体内起着非常重要的作用，它是嘌呤核苷合成的重要 中间体，也与组氨酸的生物合成有关，一些人工合成的咪唑核苷类似物对某些 肿瘤细胞具有毒性，又是某些RNA病毒繁殖的潜在抑制剂，另外还具有免疫抑 制作用。鉴于此，我们采用Vorbruggen法，先合成2’，3-二脱氧一1，3-二氧戊 糖，用特定的Lewis酸(三甲基硅化三氟甲磺酸TMSOTf)来激活糖基，再与 硅烷化的咪唑碱基缩合，最终合成了新型的2’，3-二脱氧-l，3-二氧戊环咪唑类 氯核苷类似物。 3．时以丝氨酸为原料合成核苷类似物做了初步的探索。 昕合成的化台物的结构通过红外、核磁、元素分析、气．质联用等分析测试 手段进行了验证，化合物的立体构型通过NOE，NOESY及x-射线单晶衍射进行 了确证。有关药理性能测试方面的工作正在进行中。 Abstract of nucleoside asantiviraland Synthesis analogues anticancerhasattracted agents attentioninrecent isan classof great years．2’．3-Dideoxynucleosides important anti-HIVreverse inhibitors．Sixofthe transcriptase FDA anti—AIDS approved drugs to and this side (AZT，ddC，ddI，d4T，3TC Abaeavir)belongclass．However,the ofcertainantiviralandthe effects of viralstrains emergence