静脉硝酸酯类药物 的合理选择 华.pptVIP

静脉硝酸酯类药物的合理选择 　　　　　　　－－华琦 简 史 1768年 William Heberder 首次描述了心绞痛症状 1847年 合成炸药-硝酸甘油 1867年 首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛 1879年 William Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,论文发表在Lancet 杂志 1999年 德国柏林举行 “硝酸酯120年”大会. 1900年 发明ECG，1918年首次用于心绞痛诊断 1948年 发现α、β受体，15年后的1962年β受体阻滞剂始用于心绞痛 1967年 钙道阻滞剂始用于心绞痛 最常用的硝酸酯化合物 硝酸甘油(GTN)的代谢 二硝酸异山梨酯(ISDN)的代谢 单硝酸异山梨酯(ISMN)的代谢 清除半衰期 起效时间 脂溶性首过代谢 生物利用度 常见剂型 药代动力学特点小结 GTN ISDN ISMN 起效时间 1-3 min. s.l. 1-5 min.s.l. 10-15 min oral 15-30 min. oral 消除半衰期 t? 2-4 min. 30-40 min 4-5 hrs 生物利用度 55% (t.d.s.) 40-60% s.l. 100% oral 20-30% oral 首过代谢 强 有 无 脂溶性 活性代谢产物 无 IS-2-MN 无 IS-5-MN 剂型 S.I/IV/TDS Oral/IV Oral 药物治疗的目的 硝酸酯用于心绞痛的治疗 内皮细胞:产生 NO 硝酸酯代替破损的内皮细胞释放NO 硝酸酯和EDRF的作用 硝酸酯血液动力学效应 硝酸盐心血管药理 扩张心脏表面冠脉 扩张100μm小动脉,侧枝循环再分布 血流重新分布：心肌外膜→内膜 解除自发和运动诱发的痉挛，扩张可扩张的狭窄血管 减轻前、后负荷： ↓室壁张力、氧耗量 硝酸酯可能的有益作用 扩张冠状动脉 降低心脏前、后负荷 使血流向心内膜的易损区重新分布 可用于高血压危象治疗 用于成人呼吸窘迫综合征 改善心室重构 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 保护血管内皮防止过氧化 抑制LDL过氧化 常规硝酸酯静脉给药的优点 避免肝脏首过代谢效应 迅速达到治疗量的血药浓度 易于维持恒定的血浆药物水平 输注停止后作用在短时间内消失 硝酸酯类药物产品质量评价 硝酸酯类药物静脉制剂处方 硝酸酯类药物脂溶性与稳定性：决定了其处方辅料的选用 硝酸酯类静脉药物处方组成（一） 由于硝酸酯类药物的脂溶性和相对不稳定性，需要在药物中加入大量的助溶剂与稳定剂，使其可快速溶解，方便静脉给药。 常用的硝酸酯类静脉药物的助溶剂和稳定剂为： - 丙二醇 - 乙醇 常用硝酸酯类静脉药物处方组成（二） 异舒吉针剂 由于其独特的超饱和专利制备工艺，在药物的生产过程避免使用： - 丙二醇 - 乙醇 异舒吉为唯一不含丙二醇的静脉硝酸酯制剂 了解丙二醇 – 药代动力学 人体吸收后，大约 45 %的丙二醇以原形经肾脏排泄 剩余部分经肝脏酒精脱氢酶ADH代谢成乳酸，丙酮酸和丙酮 在肝肾功能有损伤的患者，丙二醇血药浓度会急速上升 由此导致丙二醇的代谢和排泄途径迅速饱和，丙二醇产生毒性的危险系数大大增加。 Dale KYu, et al. Pharmacokineticsof propylene glycol in humans during multiple dosing regimens. Journal of pharmaceutical sciences(1985) 74(8):875-879. 了解丙二醇 – 剂量和毒性 在肝肾功能有损伤的患者，丙二醇血药浓度会急速上升，由此导致丙二醇的代谢和排泄途径迅速饱和，丙二醇对肝脏和肾脏产生毒性的危险系数大大增加。 Arbour 于2002年报道丙二醇血药浓度大于18 mg/dl会对人体产生毒性 了解乙醇 – 药代动力学 人体吸收后，90%-95%的乙醇经肝脏酒精脱氢酶ADH代谢成乳酸 剩余5%的乙醇以原形经肾脏或呼吸道排出体外 在肝肾功能有损伤的冠心病患者，乙醇毒性产生的危险系数大大增加。 临床主要应用文献报道（一） 70年代初，G Martin在儿科杂志提出液体 剂型中的丙二醇具潜在毒性问题； 1978年K Arulananthan报导了丙二醇的中枢 毒性 Fligner 报导了局部应用含有丙