海洋硫酸多糖916对辛伐他汀在大鼠体内药代动力学的影响.pdfVIP

海洋硫酸多糖916对辛伐他汀在大鼠体内药代动力学的影响 海洋硫酸多糖916对辛伐他汀在大鼠体内药代动力学的影响 摘要 辛伐他汀是一种疗效确切的调血脂药物，能有效降低冠心病的发病率和死亡 率，现作为治疗高胆固醇血症的首选药物。海洋硫酸多糖916是以海洋甲壳质为 基础原料经多步分子修饰制得的硫酸氨基多糖，具有良好的抗动脉粥样硬化活 ● 性。由药物合用所引发的药物相互作用已引起人们极大的关注，合并用药有时会 导致药物疗效的改变，甚至会产生毒副作用。辛伐他汀及916分别具有显著的降 血脂及抗动脉粥样硬化的作用，针对二者在临床中合用的可能，本文首次以大鼠 为研究对象，利用高效液相色谱法，考察916对辛伐他汀药代动力学的影响，并 通过对分布、排泄、代谢等方面的研究，探讨916对辛伐他汀药代动力学产生影 响的因素，并预测它在与其他类似药物合用时的潜在相互作用，对916进行安全 性评价，为临床试验提供参考。 实验分辛伐他汀单用组及916合用组，分别考察了不同性别大鼠合用916 前后辛伐他汀药一时曲线的变化；针对实验结果对雄性大鼠肝脏、小肠中辛伐他 汀分布的变化，粪及尿液中排泄量的变化进行了研究；最后通过对三种特异的探 针药物——珈啡因、氯唑沙宗及氨苯砜——在对照组及916组大鼠肝微粒体中体 外代谢变化的考察，研究了916对大鼠肝脏P450酶三种亚型——CYPlA2、 CYP2E1及CYP3A一活性的影响。 雌性大鼠辛伐他汀单用组及916合用组主要药动参数Cm戤、tl小j址蛇嘶分 别为(144．66-a：22．31)ng。mE-|、(4．74+1．19)h、(1．62--L0．47)lxg—hmL。1及(166．03+59．99) 统计学意义(p0．05)；而雄性大鼠辛伐他汀单用组及916合用组主要药动参数 鹇～h mL1，经t一检 验，主要药动参数差异均有显著统计学意义(po．01)，即916对雄性大鼠体内辛 伐他汀的药动学产生了显著影响。 雄性大鼠肝脏、小肠中辛伐他汀分布变化结果显示，合用916可显著增加辛 伐他汀在雄性大鼠肝脏及小肠中的药物含量。6h时雄性916合用组小肠中药物 含量与辛伐他汀单用组相比仍有增加的趋势，使得辛伐他汀在小肠中药物的蓄积 海洋硫酸多糖916对辛伐他汀在大鼠体内药代动力学的影响 大大增加；2h前916合用组肝脏中药物含量明显高于辛伐他汀单用组，其中O．5 h时雄性916合用组肝脏中辛伐他汀含量是辛伐他汀单用组的5．3倍，经t-检验 该差异具有显著统计学意义0o．01)；+ 排泄实验结果显示916不影响雄性大鼠体内辛伐他汀经尿排泄的原型药物 量，但显著增加了粪便排泄量。24h内辛伐他汀单用组和916合用组经粪便排泄 原型药物累积量分别占给药量的29．9％和81．4％，增加了2．7倍，经t-检验差异 一 ．_ 具有显著统计学意义①0．01)； 6组三种探针药物 体外肝微粒体实验中，经体外孵育30rain后对照组及91 的浓度均有下降趋势，但经t-检验两组下降趋势差异无统计学意义Q’O．05)，即 生显著的抑制或诱导作用。 结论：916能显著影响辛伐他汀在雄性大鼠体内的药代动力学，而对雌性大 著的抑制或诱导作用，但它增加了辛伐他汀在雄性大鼠肝脏及小肠中的药物分 布，特别是明显加速了辛伐他汀在雄性大鼠体内的排泄过程，致使消除半衰期tu2 显著缩短，药时曲线下面积AUC显著减小，这些是导致雄性916合用组血药浓 度显著降低、药动学参数显著变化的最主要原因。 关键词：辛伐他汀；916；药代动力学；相互作用；I-IPLC 海洋硫酸多糖916对辛伐他汀在大鼠体内药代动力学的影响 TheEffectofMari neSuI fatedPoI ri de916on ysacch