P450单核苷酸多态性和青光眼药物治疗个体差异相关性的探索性的研究.pdf

P450单核苷酸多态性与青光眼药物治疗个体差异相关性的探索研究 摘要和目录 P450单核苷酸多态性与青光眼药物治疗个体差异 相关性的探索研究 专 业 眼科学 硕士生 杨扬帆 指导教师 余敏斌 教授 摘 要 1．研究背景 青光眼是全球目前位列第二的不可逆性致盲眼病，青光眼的防治研究具有非 常重要的社会意义和经济意义。原发性开角型青光眼(POAG)是常见的青光眼类 型，药物治疗是其主要治疗手段。国内外的研究和我们临床工作中观察发现抗青 光眼药物效应存在明显的个体差异，症状和病程相似的患者使用相同药物的敏感 性各不相同，同一患者使用不同药物的反应也有很大差异，正常眼压性青光眼对 药物的敏感性明显不如其它青光眼类型，等等；在药物不良反应方面，只有小部 分患者出现严重的不良反应，却导致治疗的失败，转向手术治疗，甚至危急生命 [18]。POAG发病原因不明确，病情复杂多变，治疗效果不一，这些特点决定了 POAG个体化治疗的重要性和必然性，只有实行个体化治疗，才能使每位POAG 患者获得合适的、安全的治疗。单核苷酸多态性(SNP)的发现和SNP数据库的 建立，使个体化用药成为可能。药物基因组学为个体化药物治疗的研究提供了研 究工具。对SNP的深入研究发现存在于药物代谢酶、药物转运体和DNA修复基 因的SNP影响药物的毒性和有效性，尤其是细胞色素氧化酶(P450)。这些研究 基础使SNP成为预测个体药物反应最有希望的指标，并且相关研究进展迅速，SNP 在个体化药物治疗研究中的应用日益广泛。眼科用药的个体化研究为数不多，尚 在起步阶段。 P450单核苷酸多态性与青光眼药物治疗个体差异相关性的探索研究 摘要和目录 噻吗心安(Timol01)作为我国POAG的一线用药，存在明显的药物反应个体 CYPlA2和CYP2C19等，这些酶已经被证实存在高度基因多态性，同时在其他医 学领域，如心血管治疗学、肿瘤治疗学和精神病治疗学中，已经发现这些酶的基 因多态性和药物反应的个体差异密切相关，基于这样思路，我们设计本研究，试 图阐明P450SNP与Timolol反应个体差异的关系，作为青光眼个体化治疗的探索 性研究。 2．实验方法 本研究共选取研究对象l 局部点眼控制眼压。其中按用药后眼压下降幅度分为显效(Ex)组、有效(Ut) 组和无效(in)组，同时按用药后是否出现心动过缓分为不良反应(SE)组和无 选取8个CYP2D6SNP、1个CYPlA2SNP、1个CYP2C9SNP和2个CYP2C19SNP 作为检测位点；应用基因芯片分析法和SNPstream高通量检测方法确定各研究对 象各位点基因型，计数各组各位点基因型频数和等位基因频数，应用卡方检验 (SPSSl3．0)进行统计分析判断各组问差异。 3．实验结果 ①Timolol药物反应个体差异 率下降12～43bpm，平均23．38：L9．69bpm。 ②P450SNPs各基因型在POAG患者中的分布 SNP， SNP 以及CYPIA2 TT P45 0单核苷酸多态性与青光眼药物治疗个体差异相关性的探索研究 摘要和目录 也存在两态多态性，但未检测到突变性纯合子，基因型频率分布未达到 CYP2C9SNP rsl057910和CYP2C19SNP rs4986893／4244285等3个位点的分型， 均发现两态多态性，并达到Hardy．Weinberg平衡。 ③各组患者中各位点基因型的分布 SNP 和1个CYPlA2 SNP位点中，各组基因型分布均存在差异(PO．05)：同时