吡咯并%5b2%2c3-d%5d嘧啶类叶酸拮抗剂的设计和合成的分析.pdf

目 录 中文摘要……………………………………………………………………1 英文摘要……………………………………………………………………·3 英文缩写……………………………………………………………………·6 研究论文吡咯并【2，3一胡嘧啶类叶酸拮抗剂的设计与合成研究 前言再Ⅱ吾 …………………………………………………………………一。7…………………………………………………………………一7 材料与方法…………………………………………………………12 结果…………………………………………………………………32 附图 …………………………………………………………………37 讨论…………………………………………………………………58 结论…………………………………………………………………59 参考文献……………………………………………………………60 综述 叶酸拮抗剂的研究进展 ……………………………………·63 致谢………………………………………………………………………80 个人简历 ………………………………………………………………··81 万方数据 中文摘要 吡咯并【2，3．明嘧啶类叶酸拮抗剂的设计与合成研究 摘 要 叶酸代谢是人体内嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸生物合成中的重要环节。 以叶酸代谢为作用靶点的叶酸拮抗剂在临床上已经应用于抗肿瘤、抗微生 床使用。 胸苷酸合成酶(TS)和二氢叶酸还原酶(DHFR)是叶酸拮抗剂的两个重 要作用靶。二氢叶酸还原酶在细胞内催化二氢叶酸还原为四氢叶酸，而胸 苷酸合成酶是催化单磷酸脱氧尿苷(d切v皿)从头合成单磷酸胸腺嘧啶核 苷(d咖)所需的酶。抑制二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶将引起胞内 还原态叶酸不足或者“胸苷酸缺陷状态”，从而使得细胞无法完成精确的 DNA复制，最终导致细胞死亡。除二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶外， 嘌呤从头合成中依赖叶酸发挥作用的两个酶，甘氨酰核苷酸甲基转移酶 以作为叶酸拮抗剂的靶点。 临床应用的经典叶酸拮抗剂作为一类抗代谢药物，虽然已经取得巨大 成功的药物，但是仍具有选择性差、毒副作用大的缺点。其分子结构中用 于模拟天然叶酸分子中的谷氨酸侧链，在生理pH下，被电离而使药物分 子带负电荷，进而难以通过被动转运的方式进入细胞内发挥作用。人体内 转运叶酸和经典叶酸拮抗剂的载体主要包括叶酸受体(FR)、还原叶酸转运 运叶酸的主要载体。目前临床使用的经典叶酸拮抗剂均为RFC的底物， 在进入肿瘤细胞的同时无选择性的进入正常人体细胞，无法选择性杀死肿 瘤细胞。而FR和PCFT在正常组织中有限表达，在肿瘤细胞中广泛表达， 为选择性抑制肿瘤细胞提供了新的有效靶点。 已报道的一系列6．取代吡咯并[2，3．明嘧啶类化合物是FR和PCFT特 异性底物而非RFC底物，相比目前应用于临床的叶酸拮抗剂MTX和PMX 万方数据 中文摘要 具有更好的选择性。该类化合物分子内作用靶点为甘氨酰胺核苷甲酰基转 移酶(GARFTase)。在此工作基础上，本课题通过设计并合成新型叶酸拮 抗剂，对前期工作中已经发现的选择性被FR和PCFT转运的化合物进行 进一步的优化和改进，得到更好的药物前体，早日进入临床试验；通过研 究PCFT的结构特征和转运机制，发现特异性结合PCFT的小分子，发掘 其构效关系，论证其作为肿瘤靶向治疗的新型目标靶点。 目的：合成两个系列的6．取代．吡咯并【2，3．明嘧啶类化合物。 方法：以2,4．二氨基．6．羟基嘧啶和4．氯乙酰乙酸乙酯为原料，经过 合环、水解，得到2．氨基4氧．6．乙酸．吡咯并【2，3．翻嘧啶4。化合物4分 别与对氨基苯甲酸甲酯5、对甲氨基苯甲酸甲酯6、对氨甲基苯甲酸甲酯 盐酸盐7和4．哌啶甲酸甲酯盐酸盐8以1．乙基-(3．二甲基氨基丙基)碳酰二 2．氨基4氧．6．(乙酰．4．甲酸甲酯苯胺)．吡咯并【2，3．明嘧啶9、2二氨基．4．氧 酰-4-甲酸甲酯苯甲胺)．吡咯并【2，3．明嘧