叶酸拮抗剂Alimta的合成有机化学.pdfVIP

2006 年第 26 卷 有 机 化 学 Vol. 26, 2006 第 4 期, 546～550 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 4, 546～550 ·研究简报· 叶酸拮抗剂 Alimta 的合成 郭志雄a 王荷芳a 辛春伟a 陈立功*,b (a 天津大学药物与科学技术学院 天津 300072) (b 天津大学化工学院 天津 300072) 摘要 吡咯并[2,3-d]嘧啶类叶酸拮抗剂 Alimta (1)是一种多靶向的抗癌药物, 本工作建立了新的方法全合成该药物. 通 过 Friedel-Crafts 反应、黄鸣龙反应制备了 4-(4- 乙氧基-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯(5), 收率为 36.6%. 然后采用 KBH4/LiBr 对 5 选择性还原, 再经氧化、成环等反应最终合成该药. 总收率 4.8%. 关键词 吡咯并[2,3-d]嘧啶; 叶酸拮抗剂; Alimta; Friedel-Crafts 反应; 黄鸣龙反应 Synthesis of Antifolate Alimta GUO, Zhi-Xionga WANG, He-Fanga XIN, Chun-Weia CHEN, Li-Gong*,b a ( School of Pharmaceuticals and Biotechnology, Tianjin University, Tianjin 300072) (b School of Chemical Engineering, Tianjin University, Tianjin 300072) Abstract Antifolate alimta (1) derived from pyrrolo[2,3-d]pyrimidine is a multitargeted antitumor agent and a novel synthetic route to it was established. Ethyl 4-(4-ethoxy-4-oxobutyl)benzoate (5) was prepared via Friedel-Crafts acylation and Huang reduction in 36.6% yield, then alimta was synthesized through selec- tive reduction with KBH4/LiBr, oxidation, ring-closing and etc. in overall yield of 4.8%. Keywords pyrrolo[2,3-d]pyrimidine; antifolate; alimta; Friedel-Crafts; Huang reduction. 40 多年来广泛用于肿瘤治疗的叶酸拮抗药物氨甲 有一部分抑制作用, 因此它被认为是一种多靶位叶酸拮 喋呤(MTX), 其抗癌作用强, 但毒副作用大, 而且癌细 抗剂[7,8]. 此后, Taylor 等[9]对其合成方法进行了进一步 胞极易对其产生耐药性. 研究结果表明其原因主要有 : 的研究. Miwa[10]和 B