- 1、本文档共61页,可阅读全部内容。
- 2、原创力文档(book118)网站文档一经付费(服务费),不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
- 3、本站所有内容均由合作方或网友上传,本站不对文档的完整性、权威性及其观点立场正确性做任何保证或承诺!文档内容仅供研究参考,付费前请自行鉴别。如您付费,意味着您自己接受本站规则且自行承担风险,本站不退款、不进行额外附加服务;查看《如何避免下载的几个坑》。如果您已付费下载过本站文档,您可以点击 这里二次下载。
- 4、如文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“版权申诉”(推荐),也可以打举报电话:400-050-0827(电话支持时间:9:00-18:30)。
- 5、该文档为VIP文档,如果想要下载,成为VIP会员后,下载免费。
- 6、成为VIP后,下载本文档将扣除1次下载权益。下载后,不支持退款、换文档。如有疑问请联系我们。
- 7、成为VIP后,您将拥有八大权益,权益包括:VIP文档下载权益、阅读免打扰、文档格式转换、高级专利检索、专属身份标志、高级客服、多端互通、版权登记。
- 8、VIP文档为合作方或网友上传,每下载1次, 网站将根据用户上传文档的质量评分、类型等,对文档贡献者给予高额补贴、流量扶持。如果你也想贡献VIP文档。上传文档
查看更多
第17章 新药设计与开发 17.1 概述 药物化学的根本任务 ——研究和开发新药 17.1.1 新药研究和开发的过程 17.1.2 新药研发涉及的学科 药物分子设计由多学科相互穿插,交替进行。 投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈 不同靶点的药物设计都有各自的独特方法。 以受体为靶点的药物,可分为受体的激动剂和拮抗剂; 以酶为靶点的药物,常常是酶抑制剂; 作用于离子通道的药物,则可设计为钠、钾和钙离子通道的激动剂或阻断剂。 。。。 口服给药时,药物由胃肠道吸收,进入血液。药物在运转过程中,必须透过各种生物膜(如:人与细菌的细胞膜),才能到达作用部位或受体部位。 以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。 药物结构决定药物的理化性质,理化性质影响药物的有效浓度,从而影响活性。 此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。 理化性质中,对药效影响较大的主要是 溶解度、分配系数、解离度。 改变药物的结构,可改变其脂溶性(易透过血脑屏障达有效浓度),从而改变了药物的作用,或 影响了药效的强弱。 有机药物多为弱酸或弱碱,在体液中部分解离, 以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。 药物以脂溶性的分子通过生物膜,在膜内解离成离子,以离子型起作用。 (1) 穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 (2) 与受体结合、相互作用需要离子型。 (3) 吸收、分布和保持有效浓度,需混合型。 例如:磺胺药的解离常数与制菌强度有关 (1)解离常数在6.5~7.2之间,抗菌活性最强。 (2)抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。 事实上,许多较好的磺胺药(磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑等)的解离常数均在6~7.4之间。 磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。 例:巴比妥类药物 17.3.2.1 先导化合物的发掘 先导化合物又称原形物,简称先导物,是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学实体。先导化合物未必是可实用的优良药物,可能由于药效不强,特异性不高,或毒性较大等缺点,不能直接药用,但作为新的结构类型,对其进行进一步的结构修饰和改造,即先导化合物的优化。 在新药开发过程中,先导化合物的发掘是一关键环节,也是药物设计的一个必备条件。 一、天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型(分子多样性) 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂,作用强度不同 天然生物活性物质作为先导物 青蒿素 天然生物活性物质作为先导物 喜树碱(抗癌药物) 天然生物活性物质作为先导物 紫杉醇(适用于乳腺癌、肺癌、黑色素瘤) 天然生物活性物质作为先导物 局麻药 天然生物活性物质作为先导物 动物毒素 蛇毒Bungarotoxin,N2受体拮抗剂?肌松药 蛇毒Batroxobin,溶血栓酶?抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin,钠通道阻断剂?心血管药物 蜂毒Apamin,钙通道阻断剂和钾通道开放剂?心血管药物 二、从内源性活性物质发现先导物 酶反应过程:酶抑制剂 酶结构 底物、过渡态、产物结构 ACEI、COX-2、GABA-T抑制剂等 抗代谢物:酶抑制剂,致死合成 与受体作用过程:激动剂或拮抗剂 受体结构 配体结构 肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等 从酶作用发现先导物——ACE抑制剂 三、通过药物代谢研究得到先导物 计算机筛选——虚拟筛选 17.3.2.2 先导化合物的优化 药物设计的目的是设计活性高、选择性强、毒副作用小的新药,先导化合物往往存在一些缺陷,需要对先导化合物进行合理的结构修饰,才能得到有价值的新药,这种过程称为先导化合物的优化。 先导化合物的优化方法基本上分为两大类: 一、烷基链或环的结构改造 1.同系物:采用烃链的同系化原理,通过对同系物增加或减少饱和碳原子数,改变分子的大小来优化先导化合物。 如依那普利类的血管紧张转化酶抑制剂在环的大小上进行结构修饰,发现当环由五元环变为八元环时,活性最高,增加了4000倍。 2.插烯原理——对烷基链作局部结构改造的另一个方法是减少双键或引入双键,往往可以得到活性相似的结构。 3.环结构的变换 环的分裂变换或开环或闭环,如:镇痛药吗啡,将其
文档评论(0)