蛋白酶体抑制剂ortezomib在大鼠胆道梗阻性肝损伤中的肝细胞保护作用的研究.pdfVIP

] ，＼＼渊删 蛋白酶体抑制剂Bortezom．b在大鼠胆道梗阻性肝损伤中的 肝细胞保护作用的研究 摘 要 目的：胆汁淤积症 CholestasisCs ，是一类临床上常见的肝脏疾 病。由于胆道梗阻，胆汁淤积所导致的一系列病理生理改变会引起进 行性的肝脏细胞损害，如不能及时控制肝细胞损伤，会造成胆源性肝 硬化的产生，甚至诱发肝衰等严重并发症的出现，最终导致患者死亡。 目前临床上针对Cs的治疗手段依然非常有限，治疗效果仍然不甚满 意，其原因可能于调节Cs性肝损伤的具体机制尚不十分明了有关。 近来的研究发现，在Cs中，胆汁酸水平的升高会激活核因子NF．趣。 而NF．1出的表达上调，会进一步激活肝脏内的Kup行er细胞，从而造 成Fas，n师．仅的表达上调，诱发肝细胞凋亡，造成肝功能损害。NF．心 激活同时可造成IL．1，LI．6等炎性因子表达水平的上升，参与炎症反 应加重肝细胞损伤。因此，控制Cs过程中NF．心的水平，极有可能 是减轻Cs性肝损伤的一个重要治疗手段。本实验拟通过建立大鼠胆 道梗阻模型探讨蛋白酶体抑制剂Bortezomib的肝细胞保护作用。方 1 12h，自由饮水，以氯胺酮100 mg／kg腹腔注射麻醉，无菌条件下 取上腹横切口入腹，A组仅行分离胆总管，不予结扎，B，C组距肝门 5nun处游离胆总管后用5．O群手术丝线双重结扎胆总管，关闭腹腔。 术后4天重复上述注射一次。术后7天同样麻醉下处死各组各大鼠， 腹主动脉采血，测定各组大鼠血清转氨酶，总胆红素和总胆汁酸的值， 并取肝组织标本，一部分4％多聚甲醛固定，制备石蜡切片，行苏木 精．伊红 HE 染色观察肝组织光镜下的病理改变；免疫组织化学 法检测NF．心在肝组织中表达情况；一部分．70℃保存，ImPCR法 示，采用t检验，组间比较采用方差分析，方差齐者采用单因素方差 分析，方差不齐者采用H检验，比较各组间在血清学、病理学上的 差别；计数资料采用卡方检验；两者相关性分析采用直线相关分析， P O．05为差异有统计学意义。结果：实验大鼠30只全部存活， 1 HE染色显示，A组肝脏组织无明显异常变化；B组可见肝内胆管扩 张， 肝细胞肿胀、水样变性， 空泡变性、有少量点状或灶状坏死； 汇管区有明显的小胆管、毛细血管以及结缔组织增生；C组肝病理改 变较之B组明显减轻， 可见少量纤维组织、新生胆管增生， 但仍 可见肝细胞肿胀以及少量灶性坏死。 2 血清学显示ALT，TB，TBA 土15．43，1 17．53士17．16，1 A组 C组为1．12士O．21，A组n师．Q mRNA表达较B组降低俨 O．01 ，C 组较B组降低俨 O．05 。 4 免疫组化实验数据采用积分光密度值 P O．01 。结论：1 梗阻性黄疸时，胆汁淤可导致肝细胞损伤。2 梗阻性黄疸时，NF．心／p65表达增强，进而导致n盯．仅等炎性因子导 肝脏损伤。 关键词：梗阻性黄疽；核因子1cB；肿瘤坏死因子a；硼替佐米； 肝损伤。 ProteasomeinhibitorBortezoIIlibattenuates in injury hepatic thebile rats duct-ligated asan inbile Abstract：bjectiVe：Ch01estasis，de丘nedinlpainnent acommonoccurrenceinhuman1iverdiseasesandresultsin foH【1ation，is 1iVer incimlosisandliVerfailure． progressiVeinju巧Culminating for this remain Unformnately，thether印euticoptionstreatingsyndrome theessemialmechanismscholestatic limited，inpan，because mediating 1iVer understood．111ecellular inju巧remain incompletely compleX毋of ch01estatic is theroleofthe liVer埘u巧in syndromeshighlightedby factorNF—KB．BEleVatedconcentrationsofbileacidswithin transcription the cholestasisactiVateNF一心．Theimateimm_une h印atocyteduring alsocontributestoch01estatic cell system Kupf．fer liVer埘