进行性多形态先性白内障疾病相关候选基因的定位和克隆.pdf

尊HL，漳俏d．研，巴生一_■■艚走 进行性多形态先天性白内障 疾病相关候选基因的定位和克隆 浙江大学医学院 眼科学 博士研究生 汤霞靖 导 师 姚克教授 中文摘要 虽然近年来先天性白内障的治疗和视力预后都已有很大的提高，但它仍 然是儿童的首要致盲眼病。先天性白内障的发病率约为0．6／10000-6／10000[Ⅷ， 遗传突变是最常见的致病因素。大约1／3的先天性自内障与遗传有关，其中最 dominant 常见的遗传方式是常染色体显性遗传(autosomalinheritance。AD)[41，患 者后代的发病率为50％左右，具有很高的遗传性，严重影响了下一代的健康。 然而，这种遗传方式也为鉴定与晶状体发育及白内障形成的相关基因提供了基 dominant 础．迄今为止，至少已发现与常染色体显性先天性白内障(autosomal congenital 关基因，这些基因的分类如下：(1)晶状体蛋白基因，编码晶状体中90％以上的 结构蛋白，突变导致晶状体纤维结构和排列异常引起晶状体混浊。已经被鉴定 的与常染色体显性遗传先天性白内障相关的晶状体蛋白基因共8个，包括 CRYGD[州孵以及CRYGSl201； GJA3[22-231以及 (2)膜转运蛋白基因如MIP口1j GJA8124-251，突变导致细胞间正常的信息传递受影响引起晶状体混浊；(3)细胞 骨架编码基因如BFSP2126271，突变引起晶状体细胞的支架异常导致晶状体混 育过程中的调控蛋白及与代谢有关的蛋白表达异常引起晶状体混浊，引起白内 障。 先天性白内障具有明显的遗传异质性，即同一基因突变可有不同的临床表 型，而同一临床表型可源于不同的疾病相关候选基因的突变[301。目前对先天性 白内障疾病相关候选基因的研究工作一方面从与白内障形成有关的功能蛋白出 发，寻找其染色体编码位点作为突变研究中的重要侯选基因；另一方面对先天 性白内障的大样本家系资料进行基因组扫描和连锁分析确定染色体定位，再对 定位区域内侯选基因筛选测序发现突变点。后者是目前研究先天性白内障疾病 相关候选基因的主要思路之一。 本实验拟研究一具有进行性多形态先天性白内障家系，家系共有53人，罹 患者分布于四代中，共19人，男12人，女7人，现存活18人，均为双眼发病。 家系中患者晶状体混浊形态不一，随家系成员年龄增长呈进行性发展，分别呈 粉尘状、点状、条状、星状及片状等分布于晶状体核及皮质；相应地，视力也 从1．0至O．1变化。另外，家系成员中未发现其他眼部异常及全身疾病，可排除 药物和环境的影响。该家系白内障表型独特，国内、外文献尚未见报道，其疾 ．3． 尊抬t夫掌博_±．研，‰生一_‘—‘静，： 病相关候选基因定位、结构和功能目前尚不清楚。本实验拟对此进行性多形态 先天性白内障家系进行疾病相关候选基因的定位和克隆研究，以期找到此独特 表型的先天性白内障疾病相关候选基因，并进一步探讨先天性白内障的发病机 制及认识人眼晶状体发育和代谢的基因编码及遗传规律，为先天性白内障的产 前诊断和基因治疗提供理论依据。本实验获浙江大学伦理委员会同意，并且所 有家系成员均签署知情同意书。 第一部分 进行性多形态先天性白内障家系 所有家系成员均接受病史调查，现存活者行眼科检查，包括视力、裂隙灯、 散瞳眼底检查等。患者以手术病史记录或裂隙灯检查结果确诊。该家系共有53 人，罹患者分布于四代中，共19人，男12人，女7人，现存活18人，男11 例，女7例，均为双眼发病。裂隙灯检查：家系中患者晶状体混浊形态不一， 随家系成员年龄增长呈进行性发展，分别呈粉尘状、点状、条状、星状及片状 等分布于晶状体核及皮质；相应地，视力也从1．0至0．1变