选择性多巴胺d受体拮抗剂的筛选与评价.pdfVIP

目 录 中文摘要………………………………………………………………………1 英文摘要………………………………………………………………………3 研究论文选择性多巴胺D3拮抗剂的筛选与评价 前言…………………………………………………………．…………．5刚吾…………………………………………………………．…………．5 材料与方法……………………………………………………………．．7 结果……………………………………………………………………26 附表……………………………………………………………………．33 附图……………………………………………………………………37 讨论……………………………………………………………………47 结论……………………………………………………………………52 参考文献………………………………………………………………52 综述 多巴胺D3受体拮抗剂治疗药物依赖研究的新进展………………57 致谢…………………………………………………………………………67 个人简历……………………………………………………………：……．．68 中文摘要 选择性多巴胺D3受体拮抗剂的筛选与评价 摘 要 D3 目的：多巴胺D3受体(dopamine 物依赖相关的脑区，在药物精神依赖发生发展过程中的作用日益受到了重 视，靶向D。R防复吸药物的研究成为研究的热点。目前已发现了80余种选 择性D3R配体，选择性D3R拮抗剂可能在防复吸方面更具前景。但现有化 合物尚存在一些非预期的副作用。军事医学科学院毒物药物研究所七室设 计合成了新的靶向D3R化合物，为了发现新型高选择性D3R拮抗剂，我们 运用放射性配体受体结合实验对上述化合物进行了筛选，并评价其对精神 依赖的作用。 方法：采用放射性配体受体竞争结合实验研究7种新化合物对D3R和 D2R的亲和力及选择性，初筛具有高选择性、高亲和力的D3R配体。 为进一步研究其选择性，引进或建立了稳定或瞬时表达多种G蛋白耦 联受体(GPCR)的细胞模型32种；采用放射性配体受体竞争结合实验研 究化合物与多种受体的亲和力及选择性。 配体对Gi或Gs耦联的GPCR的激动或拮抗活性；采用双波长激光共聚焦检 GPCR的激动或拮抗活性。 ’ 通过分析化合物静脉和口服给药后的大鼠血浆药时曲线计算化合物 的大鼠生物利用度等参数，并观察化合物在大鼠肝微粒体中的稳定性。 在体药效学研究，首先观察化合物单药单次给予对小鼠白发活动的影 响，在不影响小鼠自发活动的前提下，选择合适的药物剂量，观察候选化 合物对吗啡诱导小鼠行为敏化表达期的影响并评价候选化合物的抗阿片 依赖潜能。 结果： l 达体系。 2化合物对D2R，D3R结合特性的研究：采用放射性配体结合试验研 中文摘要 4-0．40 究发现，化合物Y-QA31对D3R表现出极高的亲和力(Ki=12．1 4-O．35 1对D3R的 pmol·L-1)，对D2R的亲和力为Ki=32．75nmol·L～，Y-QA3 和NGB2904。 3化合物的受体选择性研究：Y-QA31与多数GPCR的亲和力很低， IC50超过10 =568．54-O．1 4-1．2 4-3．2 nM) nM)，仅lA(IC50=86．3nM)及alB(IC50=170．8 肾上腺素受体具有中等亲和力，对D3R的选择倍数接近100倍；与5．